Iniziativa pilota italiana sullo shock cardiogeno (ICSI)

Contesto e razionale L'infarto miocardico acuto complicato da shock cardiogeno (AMICS) è la principale causa di mortalità intraospedaliera negli infarti miocardici acuti (AMI), si verifica fino al 10% dei casi ed è sempre più frequente2,3. L'intervento coronarico percutaneo primario (pPCI) è la pietra angolare del trattamento dell'IMA complicato da CS (AMICS) e il suo utilizzo di routine è associato a un beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine4. Tuttavia, nonostante le innovazioni nelle terapie farmacologiche e basate su dispositivi e nei sistemi di cura, la mortalità ospedaliera e a 30 giorni negli AMICS rimane elevata (dal 50 al 70%) 5. Per affrontare questo plateau di sopravvivenza, i dispositivi di supporto circolatorio meccanico percutaneo (pMCS) sono stati introdotti in questo contesto clinico 6-8. Sfortunatamente, queste tecnologie sono limitate ai centri hub terziari con competenze, selezione e gestione specifiche. Di conseguenza, i centri shock hanno sviluppato protocolli interni per gestire tempestivamente i pazienti con shock cardiogeno. Tuttavia, i centri portavoce spesso non dispongono di protocolli di shock dedicati per una gestione corretta e tempestiva e indirizzano i pazienti AMICS ai centri hub, soprattutto nella fase iniziale della presentazione acuta. D’altro canto, è stato dimostrato che un approccio standardizzato allo shock cardiogeno eseguito da un team di shock ha un impatto significativo sulla mortalità intraospedaliera e a 1 mese. Il modello Hub-and-Spoke si basa sul modello attuale per i sistemi di riferimento per STEMI, traumi e ictus9. Gli studi che includevano pazienti trattati con ECMO e LVAD 10,11 hanno tutti dimostrato risultati migliori in strutture con volumi più elevati. Questo modello può potenzialmente contribuire a concentrare le risorse in ciascuna regione. La chiave del successo del modello Hub and Spoke è la stretta collaborazione tra l’Hub e i centri Spoke per sviluppare protocolli comuni e fornire formazione per la loro efficace implementazione. 12. Recenti esperienze negli Stati Uniti hanno dimostrato come una corretta gestione tra i centri Hub and Spoke possa migliorare gli esiti dei pazienti AMICS ricoverati presso i Pronto Soccorso dei centri raggio.

La rete Spoke and Hub è una realtà consolidata nel sistema sanitario italiano fin dall’introduzione della rete PCI primaria per i pazienti STEMI alla fine degli anni ’90. Questo approccio è stato proposto negli ultimi anni anche per scenari clinici più complessi, come lo shock cardiogeno.

L’implementazione di una rete hub and speak per la gestione dello shock cardiogeno offre vantaggi significativi come l’opportunità di beneficiare di un team specializzato nello shock e di massimizzare l’implementazione del supporto circolatorio meccanico. Avere un team multidisciplinare dedicato allo shock cardiogeno all’interno di un centro di riferimento (hub) è fondamentale. Studi clinici hanno dimostrato che l'attivazione tempestiva di un team multidisciplinare, comprendente cardiologi interventisti, chirurghi cardiotoracici e intensivisti, può ridurre drasticamente la mortalità associata a questa condizione critica13. La velocità di intervento, il team e la competenza nell’esecuzione di procedure salvavita come la pPCI o l’impianto e la gestione di dispositivi di assistenza ventricolare sono fattori determinanti per migliorare la sopravvivenza del paziente.

La rete hub and speak offre inoltre la possibilità di utilizzare terapie mediche più avanzate e/o supporto circolatorio meccanico e di fungere da ponte verso il recupero o verso un dispositivo di assistenza ventricolare permanente o un trapianto di cuore. Infatti, i pazienti con shock cardiogeno potrebbero trarre beneficio da dispositivi di assistenza ventricolare (VAD) temporanei e/o permanenti. La disponibilità di questi dispositivi nei centri hub consente una gestione più efficace e un monitoraggio continuo dei pazienti critici14.

L’accesso tempestivo a queste tecnologie può aumentare significativamente le possibilità di stabilizzazione e recupero emodinamico.

In conclusione, una rete hub and speak per lo shock cardiogeno offre un approccio integrato e specializzato in grado di migliorare significativamente l’esito clinico dei pazienti, sia attraverso la presenza di un team esperto che attraverso l’ottimizzazione del supporto circolatorio meccanico.

Tuttavia, sebbene esista già un accordo informale tra i centri hub and speak, una rete consolidata non è standardizzata in termini di stratificazione dei pazienti e di comunicazione tra medici di diversi ospedali.

Pertanto, lo scopo del protocollo di shock cardiogeno Spoke-Hub è quello di verificare se in un contesto reale l'uso di un protocollo di gestione dello shock prespecificato che migliora la comunicazione e la collaborazione tra i centri per indirizzare tempestivamente i pazienti AMICS dai centri Spoke ai centri Hub può ridurre l'incidenza di ospedalizzazione e mortalità a 30 giorni. Un corretto protocollo di trasferimento dei pazienti selezionati estenderà l'implementazione di trattamenti dedicati e complessi di shock cardiogeno ai pazienti inizialmente ricoverati nei centri raggio; tale protocollo dovrà essere adattato in base all'organizzazione sanitaria locale e alle disponibilità economiche di ciascuna zona o Paese. Ciò contribuirà a garantire parità di accesso alle cure per i pazienti affetti da CS nell’area metropolitana e si prevede che migliorerà i loro risultati. Questo studio valuterà l’impatto sulla mortalità intraospedaliera o a 30 giorni dell’uso di un protocollo prespecificato di gestione dello shock migliorando la comunicazione e la collaborazione tra i centri nella stessa area per indirizzare tempestivamente i pazienti affetti da CS dai centri menzionati ai centri hub nelle reti ospedaliere di Torino e Area metropolitana di Milano.

2.1. Rete Hub & Spoke: revisione della letteratura La creazione di reti Hub & Spoke ha dimostrato un beneficio significativo sulla mortalità in vari contesti di assistenza cardiovascolare acuta, migliorando notevolmente la gestione dei pazienti complessi. Sia nello STEMI che nell’ictus, la presenza di reti hub and speak ha consentito una comunicazione più semplice tra i centri di riferimento e la periferia per migliorare la gestione clinica del paziente. Diversi gruppi hanno pubblicato dati preliminari riguardanti l’impatto dei protocolli hub e raggi integrati relativi al CS.

Daniel Lu et al. 13 hanno confrontato gli esiti dei pazienti con CS in tre coorti: (A) ricoveri diretti agli raggi, (B) ricoveri diretti agli hub e (C) trasferimento interospedaliero agli hub. Gli autori hanno stratificato tutti i pazienti consecutivi arruolati nel loro registro CS (database nazionale delle riammissioni 2010-2014). Un totale di 130.656 (31,7%) pazienti con CS sono stati ricoverati direttamente agli raggi, 253.234 (61,4%) sono stati ricoverati direttamente agli hub e 28.777 (7,0%) sono stati trasferiti agli hub. Analogamente, per l’organizzazione sanitaria italiana, la maggior parte dei centri inclusi erano centri raggio nelle regioni suburbane con accesso limitato ai dispositivi di supporto meccanico e basso volume di PCI, mentre i centri hub erano circa il 30% e principalmente nelle aree metropolitane. La mortalità da CS è stata del 47,8% negli ospedali “spoke” ed è stata inferiore negli ospedali hub, sia per i ricoveri diretti (39,3%) che per i pazienti trasferiti (33,4%). All'analisi multivariata, ammissione diretta agli hub CS [odds ratio (OR) 0,86, intervallo di confidenza al 95% (CI) 0,84-0,89, ] e trasferimento agli hub (OR 0,72, IC 95% 0,69-0,76,) erano entrambi associati a una mortalità più bassa. Gli autori concludono che il trattamento della CS negli hub di trasferimento era associato a una mortalità significativamente inferiore all'interno di questo ampio campione del mondo reale. Un'altra esperienza è stata riportata dal WellStar Medical Center15 e consiste nell'implementazione del modello hub-and-spoke, con un algoritmo di shock cardiogeno. Il Well-Star Kennestone Regional Medical Center fungeva da hub; è un centro ad alto volume per lo shock cardiogeno, con 250 STEMI all'anno e competenze di terapia intensiva cardiologica 24 ore su 24, chirurgia cardiaca e terapie avanzate per l'insufficienza cardiaca per i pazienti che necessitano di cure più avanzate. Quando WellStar ha implementato il suo modello hub-and-spoke, il tasso di sopravvivenza per AMI-CS era di circa il 50%, in linea con le medie nazionali. Nel giro di pochi mesi, i tassi di sopravvivenza salirono al 60% e fino al 70%.

Un ulteriore esempio dell'efficacia dell'applicazione di protocolli ottimali nella cura di pazienti che presentano CS viene dall'esperienza descritta nel registro giapponese dal Dr. Ako et al., che hanno analizzato 593 pazienti AMICS consecutivi dal registro J-PVAD e il loro numero cumulativo Profili di sopravvivenza e sicurezza a 30 giorni. La sopravvivenza complessiva a 30 giorni è stata dell'80,9% quando sono state utilizzate pompe a flusso microassiale. Questi risultati sono stati ottenuti con una rigorosa applicazione del protocollo di arruolamento.16 Tehrani et al. 14 hanno confrontato gli esiti dei pazienti con CS inizialmente ammessi al parlato rispetto agli ospedali hub all'interno di una rete di assistenza regionale (The Inova Health System Regionalized Care Network for Cardiogenic Shock). Gli autori hanno stratificato tutti i pazienti consecutivi arruolati nel loro registro CS (da gennaio 2017 a dicembre 2019) in base al primo ricovero in ospedali speak rispetto a quelli hub. Dei 520 pazienti con CS, più della metà si è inizialmente presentata agli ospedali menzionati. Nella loro analisi, i pazienti ricoverati per la prima volta nei centri hub erano più spesso supportati con pVAD (44% vs 11%; P < 0,01) e ossigenazione veno-arteriosa extracorporea con membrana (13% vs 0%; P < 0,01). La presentazione iniziale ad un intervento non è stata associata ad un aumento della mortalità a 30 giorni aggiustata per il rischio, al sanguinamento o all'ictus. Gli autori concludono che i pazienti con raggi e hub hanno sperimentato risultati simili a breve termine all'interno di una rete CS regionalizzata.

In tutte queste esperienze il protocollo applicato è stato quello di promuovere una tempestiva stratificazione e diagnosi della classe di shock SCAI, il riconoscimento dell'insufficienza ventricolare destra, l'uso di pVAD quando indicato - il prima possibile, la riduzione della titolazione degli agenti inotropi, un tempestivo aumento del supporto cardiaco meccanico, se necessario, ponte verso il recupero e/o VAD permanente e/o trapianto cardiaco. Recentemente è stata pubblicata da Regione Lombardia una linea guida locale (DGR N° XII/1117 riunione del 16/10/2023) sulla rete dello scompenso cardiaco acuto/shock cardiogeno che individua nell'area milanese due centri hub (IRCCS San Raffaele ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda ) a cui dovrebbe fare riferimento il centro portavoce. Tuttavia, questo sistema di rete non è oggi applicato nel nostro Paese, e il sistema sanitario italiano è ancora privo di una Rete CS. La strategia ottimale per promuovere cure standardizzate e risultati migliori attraverso le reti regionali di CS merita ulteriori indagini. 2.2. Creazione di una rete hub-and-spoke Una rete hub-and-spoke nello shock cardiogeno facilita il rapido trasferimento dei pazienti a centri di assistenza terziaria specializzati. Quando un paziente si presenta con shock cardiogeno in un ospedale speciale, la priorità è la stabilizzazione emodinamica immediata. I canali di comunicazione della rete consentono una rapida consultazione con l’hub, dove team cardiaci specializzati valutano da remoto le condizioni del paziente e forniscono raccomandazioni di esperti. Se sono necessari interventi avanzati, come pPCI o supporto circolatorio meccanico, il paziente viene prontamente trasferito all’hub. Questo processo di trasferimento accelerato garantisce che i pazienti ricevano un accesso tempestivo alle cure specialistiche, riducendo i ritardi nel trattamento e migliorando le possibilità di un esito favorevole.

Una rete hub and speak crea centri regionali di eccellenza nella gestione dello shock cardiogeno. L’hub funge da struttura centrale dotata di interventi cardiaci avanzati, professionisti sanitari altamente qualificati e infrastrutture all’avanguardia. Questa concentrazione di competenze consente cure specialistiche che potrebbero non essere disponibili negli ospedali più piccoli. Designando hub specifici, i pazienti hanno un migliore accesso a risorse specializzate, inclusi laboratori di cateterizzazione cardiaca, tecnologie di imaging avanzate e team di terapia intensiva multidisciplinare addestrati nella gestione di casi complessi di shock cardiogeno. Questi centri regionali di eccellenza garantiscono che i pazienti siano indirizzati verso strutture con il più alto livello di competenza, aumentando la probabilità di successo del trattamento e migliori risultati per i pazienti.

I pazienti con shock cardiogeno spesso affrontano disparità geografiche quando accedono a cure specialistiche, soprattutto nelle aree rurali o remote. Una rete hub and speak affronta questa sfida avvicinando i servizi specializzati alle sedi dei pazienti. Gli ospedali “raggio” fungono da punti di accesso locale, fornendo stabilizzazione iniziale e interventi. Attraverso efficienti protocolli di trasferimento, i pazienti possono essere trasportati rapidamente all’hub, evitando la necessità di viaggi a lunga distanza. Ciò riduce il carico sui pazienti e sulle loro famiglie, riducendo al minimo i ritardi nella ricezione delle cure critiche. Colmando il divario geografico, la rete hub and speak garantisce che i pazienti con shock cardiogeno, indipendentemente dalla loro ubicazione, possano accedere tempestivamente alle cure specialistiche, portando a risultati migliori e potenzialmente salvando vite umane.

Il modello hub and speak promuove un coordinamento e una comunicazione efficaci tra gli operatori sanitari coinvolti nella cura dei pazienti con shock cardiogeno. Vengono stabiliti canali di comunicazione per facilitare la consultazione e la collaborazione in tempo reale tra gli ospedali portavoce e l'hub. Questo scambio continuo di informazioni consente una valutazione accurata delle condizioni del paziente e un rapido processo decisionale in merito al trasferimento e agli interventi specialistici. Inoltre, la rete incoraggia incontri regolari, discussioni di casi e condivisione di conoscenze, favorendo la formazione continua e lo sviluppo professionale tra i team sanitari. Razionalizzando la comunicazione, la rete hub and speak migliora la qualità complessiva dell’assistenza e garantisce che i pazienti affetti da shock cardiogeno traggano vantaggio dalle competenze collettive degli operatori sanitari della rete.

3. Obiettivi e ipotesi dello studio L'obiettivo principale di questo studio è confrontare l'esito clinico in ospedale a 30 giorni di pazienti con AMICS che sono stati ricoverati nei centri selezionati in una coorte storica (retrospettiva) rispetto a quella prospettica. L’ipotesi principale dello studio è che il fattore tempo e la presenza di un team di CS multidisciplinare siano cruciali nella gestione e nel trattamento dello shock cardiogeno. I pazienti che possono beneficiare del supporto circolatorio, attraverso farmaci e/o supporto meccanico, quanto prima ricevono il trattamento, migliore sarà il risultato. Pertanto, una comunicazione costante tra i centri Hub e Spoke consentirebbe l’identificazione precoce dei pazienti a rischio di evoluzione sfavorevole e ne consentirebbe un trattamento più rapido.

3.1. Giustificazione del disegno dello studio Lo studio comprende una coorte prospettica e una retrospettiva. Questo disegno di studio ci consentirà di confrontare l'impatto sulla mortalità a 30 giorni dei pazienti ricoverati con AMICS nei centri studio a seguito dell'adozione di un protocollo dedicato progettato per migliorare la comunicazione e la collaborazione tra i centri per indirizzare tempestivamente tali pazienti dai centri parlato ai centri hub (prospettivi coorti ) rispetto alla pratica precedente negli stessi centri che non adottavano tale protocollo (coorte retrospettiva). Questi dati saranno estremamente utili per valutare se esiste un beneficio clinico per i pazienti con CS a seguito della creazione della rete Hub and Spoke per AMICS.

3.2. Endpoint Gli endpoint primari e clinici secondari saranno valutati da un comitato indipendente di valutazione degli eventi clinici. 3.2.1. Endpoint primario L'endpoint primario è la mortalità per tutte le cause in ospedale o fino a 30 giorni. Nel complesso, la mortalità per tutte le cause è indiscutibile e non può essere soggetta a interpretazione soggettiva ed è considerata il gold standard per dimostrare il beneficio clinico. Il follow-up relativamente breve minimizzerà il rischio competitivo che la morte sia causata da condizioni diverse dalla CS. 3.2.2. Endpoint secondari

Gli endpoint secondari sono così definiti:

• Incidenza accertata di ictus intraospedaliero o a 30 giorni (fatale o non fatale) o TIA;
• Incidenza di sanguinamenti intraospedalieri o a 30 giorni (per classificare il sanguinamento utilizziamo la classificazione BARC negli endpoint includiamo solo sanguinamenti con un punteggio BARC maggiore o uguale a 3);
• Incidenza di terapia sostitutiva renale in ospedale o a 30 giorni (necessità di almeno un ciclo di CVVH o inizio della terapia dialitica);
• Incidenza di complicanze vascolari intraospedaliere o a 30 giorni (per complicanze vascolari si intendono tutte quelle complicanze che richiedono un intervento medico riferito ad accessi vascolari, diagnostici e/o terapeutici);
• Incidenza intraospedaliera o a 30 giorni di infarto miocardico non fatale, escluso qualsiasi evento di presentazione. Non fatale è stato definito secondo la definizione di NSTE-ACS o STE-ACS, rispettivamente [17];
• Il tempo door-to-support indica il tempo che intercorre dalla presentazione del paziente, presso un centro hub o raggio, all'inizio del supporto emodinamico con MCS;
• Il tempo dall'inizio dei sintomi al supporto indica il tempo che intercorre dall'inizio dei sintomi clinici riportati dal paziente all'inizio del supporto emodinamico con MCS. 4. Disegno dello studio Si tratterà di uno studio osservazionale, multicentrico, che includerà pazienti consecutivi ammessi nei centri selezionati con classificazione CS SCAI B-D nella coorte retrospettiva dal 2016 al 2019 e nella coorte prospettica dal 2024 al 2026. Quattro centri - due nell'area metropolitana di Milano e due a Torino - fungeranno da centri hub, ciascuno dei quali riceverà pazienti con CS da tre centri raggio di riferimento. In totale, saranno coinvolti nello studio 16 centri. Nella coorte retrospettiva, le informazioni verranno derivate dai Diagnosis Related Groups (DRG) (vedi appendice): verranno raccolti solo dati anonimi. Nella coorte potenziale verrà adottato un protocollo prespecificato che segue le attuali linee guida ESC sull'insufficienza cardiaca acuta e cronica17 migliorando la comunicazione e la collaborazione tra i centri nella stessa area per indirizzare tempestivamente i pazienti con CS dai centri interpellati ai centri hub, assegnando i pazienti indirizzati al trattamento dello shock avanzato da un ho parlato con un centro hub. I pazienti che soddisferanno i seguenti criteri di inclusione verranno arruolati retrospettivamente e prospetticamente. 4.1. Popolazione dello studio Pazienti che presentano shock cardiogeno SCAI da B a D come definito nei criteri di inclusione (come mostrato di seguito). 4.2. Selezione del soggetto 4.2.1. Criterio di inclusione

Tutti i soggetti che partecipano a questa sperimentazione clinica devono soddisfare i seguenti criteri:

Coorte potenziale

• Per i pazienti coscienti, consenso informato firmato e datato e consenso al trattamento dei dati personali
• Per i pazienti incoscienti, consenso informato firmato e datato dal legale rappresentante, o da chi ne fa le veci o da un parente. Il consenso sarà presentato al paziente non appena le condizioni di salute miglioreranno. Invecchiamento ≥18

CS sarà definito come:

1. Pressione arteriosa sistolica (SBP) < 90 mmHg o pressione arteriosa media (MAP) < 60 mmHg, dopo un appropriato dosaggio dei liquidi se non vi è alcun segno di evidente sovraccarico di liquidi, OPPURE necessità di agenti vasoattivi per mantenere SBP > 90 mmHg o MAP > 60 mmHg, OPPURE necessità di MCS;
2. Almeno uno dei seguenti criteri/segni di ipoperfusione evidente: saturazione di ossigeno venoso misto < 60%; lattati arteriosi > 2 mmol/L; oliguria <0,5 ml/Kg/h per almeno 6 ore.
3. CS a seguito di infarto miocardico acuto (AMICS) o scompenso acuto di insufficienza cardiaca (ADHF-CS) 4.2.2. Criteri di esclusione

I pazienti verranno esclusi se si verifica una delle seguenti condizioni:

1. Arresto cardiaco con tempo di "assenza di flusso" non quantificabile o superiore a 10 minuti o con arresto cardiaco refrattario (come definito dalla RCP che si prolunga per più di 20')
2. Controindicazione assoluta ai dispositivi di supporto.
3. CS dovuta ad altre eziologie diverse da quelle previste nei criteri di inclusione nonché SCAI A ed E prima del posizionamento del dispositivo.
4. Età superiore a 75 anni
5. Aspettativa di vita < 1 anno per motivi diversi dallo shock cardiogeno. 5. Procedure di studio 5.1. Definizioni di centri hub e raggi

Il centro Hub è spesso un Ospedale di 3° livello dove è disponibile:

• Squadra CS 24 ore su 24, 7 giorni su 7
• Servizio PCI 24 ore su 24, 7 giorni su 7
• Terapia intensiva dedicata
• Disponibilità pVAD e vasta esperienza nella gestione 24 ore su 24, 7 giorni su 7, nonché team ECMO mobile.
• Backup di cardiochirurgia ± capacità LVAD/trapianto di cuore

• Cardiac Shock team Lo shock team è un team multidisciplinare dedicato a ottimizzare la cura dei pazienti con shock cardiogeno attraverso:

  1. Identificazione rapida
  2. Consultazione coordinata.
  3. Trasferimento/ricovero precoce in cardiologia
  4. Unità di terapia intensiva, Laboratorio di cateterizzazione o Sala operatoria È composto da: Cardiologo interventista, Cardiochirurgo, Specialista avanzato dello scompenso cardiaco, Intensivisti e Anestesisti.

Il centro Spoke è spesso:

• Ospedale di 1° livello con terapia intensiva dedicata
• Ospedale di 2° livello con terapia intensiva dedicata e con alcune competenze pVAD

I centri raggio in ciascuna area che sarà inclusa nello studio devono soddisfare i seguenti criteri:

• Laboratorio di cateterizzazione 24 ore su 24 per PCI primario
• già un protocollo informale di trasferimento dei pazienti con il centro hub
• meno di 30 km di distanza 5.2. Protocollo di comunicazione Il seguente protocollo di comunicazione si basa sulle linee guida e sul consenso sullo shock cardiogeno (1). Il suo scopo è migliorare la comunicazione dei medici e l'aderenza alle linee guida e in ogni situazione può superare il giudizio del medico.

5.2.1. Protocollo di comunicazione 1: Applicazione graduale della checklist per il cardiologo di guardia presso il centro parlato secondo la classe SCAI 5.2.1.1. CS Diagnosi, classificazione e criteri di esclusione 5.2.1.3. CHI attiva lo Shock Team?

1. Dipartimento di Emergenza
2. Altre unità dell'ospedale, ad es. Laboratorio di cateterizzazione o unità di terapia intensiva

3. Dipartimento di cardiologia del Centro Spoke. L'unità efferente chiamerà la squadra d'urto su un numero telefonico dedicato. 5.2.2. Protocollo 2: checklist graduale per il cardiologo di turno presso il centro hub La comunicazione tra i centri speak e hub deve essere eseguita al momento della diagnosi o in caso di peggioramento dopo due valutazioni consecutive di peggioramento a 30 minuti di differenza oraria.

   • Dopo aver raggiunto il consenso sul trasferimento al centro hub, l'attivazione del team CS
   • Gestione CS secondo il protocollo dell'hub locale 5.2.3. Trasferimento del paziente tra centri Spoke e Hub Dopo la discussione del caso e l'accordo bilaterale, il paziente verrà trasferito dal centro Spoke al centro Hub secondo il protocollo locale da un sistema di ambulanze dedicato con un cardiologo e/o anestesista a bordo. In caso di instabilità emodinamica pericolosa per la vita dei pazienti, un team dedicato del centro hub può posizionare un pVAD presso il centro raggi per un trasferimento protetto. In questa prospettiva verranno raccolti tutti i dati riguardanti la durata del trasporto, considerando anche l'ora del giorno (giorno o notte), per valutare l'impatto del tempo e della distanza tra i centri raggio e quelli hub. 5.2.4. Protocollo di gestione dei centri hub I centri hub avranno un protocollo di gestione condiviso in base alle attuali linee guida per l'infarto miocardico con sopraslivellamento del segmento ST, senza sopraslivellamento del segmento ST18, alle raccomandazioni per l'insufficienza cardiaca acuta e all'impianto di pVAD19. La fenotipizzazione del CS verrà effettuata in base alla valutazione emodinamica invasiva o non invasiva.

6. Impostazioni e luoghi per la raccolta dei dati Per la raccolta dei dati prospettici, le caratteristiche cliniche di base, gli esami clinici e le procedure ospedaliere dei pazienti vengono raccolti durante il loro ricovero da medici dedicati. I dati relativi ai pazienti che verranno trasferiti dai centri Spoke agli Hub verranno raccolti dallo Spoke e/o dall'Hub a seconda del ruolo nella gestione clinica del paziente.

Verranno inoltre registrate la necessità di MCS, i tempi di inserimento del dispositivo, le dimensioni del dispositivo (entità del supporto) e la durata ottimale della terapia. Particolare attenzione sarà posta alla documentazione dello stato clinico del paziente per quanto riguarda morbilità e mortalità, eventi avversi cardiaci cerebrovascolari maggiori (MACCE) quali ictus o TIA, emorragie, eventi ischemici cardiaci e complicanze vascolari, nonché alla terapia sostitutiva renale.

Le informazioni verranno ricavate dalle cartelle cliniche ospedaliere fino a 30 giorni dal ricovero e registrate nella CRF elettronica dello studio. Nessun intervento né cambiamento nelle strategie e nelle decisioni terapeutiche sarà implementato ai fini dello studio. Per la raccolta retrospettiva dei dati verrà utilizzato il codice DRG per selezionare i casi affetti da CS e i dati raccolti in forma anonima. Dai registri ospedalieri verranno recuperati solo i dati relativi all'esito clinico associato al DRG, senza alcun dato personale. I codici DRG di interesse per lo studio sono riportati nell'Appendice 1. 7. Considerazioni statistiche I risultati saranno confrontati tra la coorte retrospettiva e quella prospettica.

Gli obiettivi dell’analisi si concentreranno sul miglioramento dei risultati e della qualità dell’assistenza. Nello specifico, la valutazione della morbilità e della mortalità, la necessità di MCS, i tempi di inserimento del dispositivo, le dimensioni del dispositivo (entità del supporto) e la durata ottimale della terapia sono tutte opportunità per espandere l'uso appropriato e la comprensione del ruolo del supporto emodinamico. 7.1. Determinazione della dimensione del campione Una dimensione del campione di 768 pazienti (384 in ciascuna coorte) è necessaria per fornire allo studio una potenza dell'80% per rilevare la superiorità nell'endpoint primario con un errore alfa fissato a 0,05 e assumendo stime di mortalità a 30 giorni del 48% nella coorte storica e il 38% nella coorte futura.

Un tasso di mortalità a 30 giorni del 48% è stato calcolato sulla base della mortalità media dei pazienti con SCAI SHOCK di classe C-D, come riportato dalla precedente metanalisi19, mentre il 38% per la coorte prospettica si basa sugli articoli recentemente pubblicati20-21 che hanno valutato risultati simili in Area USA dopo il potenziamento della rete hub-spoke. Considerando un 10% di perdita di pazienti dovuta a indisponibilità/ritiro del consenso, il numero totale di pazienti sottoposti a screening sarà 845. 7.2. Approccio statistico generale Per le variabili quantitative verranno calcolate statistiche descrittive (media con deviazione standard, minimo e massimo, mediana con il primo e terzo quartile e intervallo di confidenza al 95%). Per le variabili qualitative, i conteggi e le percentuali verranno forniti insieme all'intervallo di confidenza del 95%. Nel calcolo delle percentuali, i pazienti con dati mancanti non verranno considerati, se non diversamente specificato. Verranno riassunte tutte le caratteristiche di base. Il valore basale per ciascun paziente è definito come l'ultimo valore disponibile prima del ricovero ospedaliero. Verrà sviluppato un piano di analisi statistica dettagliato. 7.2.1. Analisi principale I confronti verranno effettuati tramite il test t di Student, il test della somma dei ranghi di Wilcoxon, l'analisi della varianza a una via, il chi quadrato o il test esatto di Fisher, ove appropriato. Per determinare la potenziale relazione tra il sito del triage iniziale e gli esiti primari e secondari, adatteremo modelli di regressione logistica multivariata, adattati per variabili cliniche ed emodinamiche storicamente associate agli esiti nel CS: stadio SCAI CS (C vs D-E), età ( per 5 anni), durata dei vasopressori (minuti), sesso femminile, diabete, misurazioni del log lattato e della potenza cardiaca (CPO) al basale, uso di MCS, emolisi e dialisi. Confronteremo il rischio degli esiti primari e secondari nei pazienti con raggi rispetto a quelli con hub e calcoleremo gli OR aggiustati con il corrispondente Cis al 95% per gli esiti primari e secondari. La significatività statistica è definita come un valore P <0,05 per test bilaterali. Tutte le analisi vengono eseguite utilizzando la versione R 4.0.2 software (R Foundation for Statistical Computing). 7.2.1.1. Sottoanalisi prespecificata Verrà eseguita una sottoanalisi prespecificata in base al tempo che intercorre tra l'insorgenza dei sintomi/pPCI e il posizionamento del pVAD.

Analisi supplementare predefinita:

1. L'analisi verrà eseguita con metodi di intelligenza artificiale per creare un modello di stratificazione del rischio per aumentare l'efficienza del protocollo e la selezione dei pazienti da trasferire.
2. Verrà valutata l'aderenza al protocollo sia nel centro raggio che in quello hub.

3. Diagnosi errata del centro parlato per CS. 7.2.2. Analisi di sicurezza Gli eventi avversi (AE) verificatisi nei pazienti e raccolti nella e-CRF verranno codificati in un "Termine preferito" (PT) e in una "Classe di organi e sistemi" associata secondo la versione più recente del dizionario MedDRA prima dell'analisi . I pazienti verranno conteggiati solo una volta in ciascuna categoria di classificazione per sistemi e organi e solo una volta in ciascuna categoria di termini preferiti. Tutti gli eventi avversi verranno riepilogati presentando il numero e la percentuale di pazienti che hanno manifestato qualsiasi evento avverso e hanno avuto almeno un evento avverso grave. Per i parametri di sicurezza quantitativi, verranno utilizzate statistiche descrittive per riassumere i risultati e modificare rispetto ai valori di base. I farmaci concomitanti verranno raccolti nel CRF e riepilogati per numero e percentuali (n; %). 8. Gestione dei dati La raccolta dei dati verrà effettuata mediante sistemi di Electronic Data Capture (EDC), mediante i quali i dati registrati in una CRF elettronica (e-CRF) vengono registrati direttamente nel database dello studio. La e-CRF per lo studio sarà fornita dal CRO Mediolanum Cardio Research (Italia). Le principali caratteristiche del sistema EDC sono:

   • conformità ai requisiti e alle linee guida FDA 21 CFR parte 11 in materia di sicurezza e protezione dei dati
   • immissione dati multiutente e simultanea
   • moduli web intuitivi e amichevoli
   • browser (Edge, Google Chrome - preferito - Safari e Opera)
   • controllo accessi e gestione avanzata degli utenti
   • gestione e personalizzazione avanzata della profilazione utenti
   • Audit Trail: tracciamento di tutte le operazioni dell'utente (ad esempio, pagine visitate); verifica dei dati degli utenti, verifica dei pazienti e dei centri, verifica dei dati CRF
   • La sorgente CRF ha verificato il blocco dei dati a livello di visita/pagina/singola variabile
   • controllo off-line e on-line della plausibilità e della coerenza dei dati
   • generazione automatica e manuale di query
   • supervisione e validazione dei quesiti risolti (facoltativo)
   • strumenti di monitoraggio elettronico
   • area documentazione (protocolli, manuali, ecc)
   • produzione di CRF vuote e commentate
   • utilizzo di dizionari medici ad hoc (MedDRA, OMS, etc)
   • esportazione dei dati in formato SAS ed Excel
   • rapporti grafici e statistiche descrittive
   • produzione delle quotazioni SAE/MACCE
   • email di avviso (nuovo paziente, nuovo SAE ecc.)
   • Banca dati clinica SAS
   • sezione dedicata per il caricamento dei documenti di studio Sicurezza
   • Server hosting in una Web farm sicura in Italia monitorata 7x24.
   • Server protetto da firewall per impedire accessi non autorizzati.
   • Trasmissione sicura dei dati adottata tramite SSL a 256 bit (HTTPS); il modulo ed il relativo Certificato acquisito dalla Thawte Certification Authority
   • Autenticazione dell'utente tramite password personale complessa
   • Timeout della sessione dopo 15 minuti di inattività
   • Hardware ridondante
   • Backup giornalieri ridondanti Solo i ricercatori dello studio avranno il diritto di accesso per inserire e modificare i dati. È responsabilità dello sperimentatore mantenere e-CRF adeguate e accurate per registrare tutte le osservazioni e gli altri dati pertinenti all'indagine clinica. Verranno sviluppati adeguati controlli di modifica per identificare le discrepanze nei dati inseriti, incorporati nel database, per garantire la validità dei dati. Le discrepanze possono essere dovute a dati incoerenti, dati mancanti, controlli dell'intervallo e deviazioni dal protocollo. Il processo di validazione dei dati verrà eseguito ogni notte e le query verranno rilasciate nella e-CRF per identificare le discrepanze. Queste discrepanze (query) verranno risolte dagli investigatori dopo aver effettuato l'accesso al sistema. È responsabilità dell'Investigatore rispondere confermando o modificando i dati contestati. La gestione dei dati avverrà in conformità con le SOP della CRO. Il controllo continuo della qualità dell'elaborazione dei dati viene effettuato a intervalli regolari durante il corso dello studio. Verrà prodotto un piano di gestione dei dati specifico per lo studio che descrive le linee guida per l'immissione e il tracciamento dei dati, le misure di controllo della qualità, la gestione delle discrepanze, il trasferimento/estrazione dei dati e le linee guida per il blocco del database.

La codifica dei termini medici e dei farmaci verrà eseguita utilizzando rispettivamente MedDRA e il Dizionario dei farmaci dell'OMS.