Studio sul confronto tra SAF-189 e crizotinib nel NSCLC avanzato e metastatico ALK-positivo di prima linea

Criteri di inclusione:

• Comprendere sufficientemente lo studio e essere disposti a firmare il modulo di consenso informato (ICF);
• Pazienti di sesso maschile o femminile ≥ 18 anni;
• Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC locale avanzato (Stadio IIIB/IIIC) o metastatico (Stadio IV);
• ALK-positivo valutato mediante il test immunoistochimico Ventana (IHC). È necessario un tessuto tumorale disponibile sufficiente per eseguire ALK IHC. I test Ventana IHC verranno eseguiti presso il laboratorio centrale designato;
• Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 (v1.1) prima della somministrazione del trattamento in studio; Le lesioni che hanno ricevuto radioterapia non possono essere considerate lesioni target a meno che non sia confermata la progressione della lesione dopo la radioterapia;
• Partecipanti senza precedente trattamento sistemico per NSCLC locale avanzato (stadio IIIB/IIIC non trattabile in multimodalità) o metastatico (stadio IV);
• Performance status del gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG PS) di 0-2;
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane;
• Adeguata funzione degli organi e del midollo osseo documentata da: Funzione ematologica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L; emoglobina≥ 90 g/L; Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L;Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN (se il paziente ha la sindrome di Gilbert, ≤ 3 × ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN);Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche); Clearance della creatinina (CrCL) ≥ 50 mL/min (calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault) ；QTc basale ≤ 470 ms corretto secondo la formula di Fridericia; LVEF basale ≥ 50%;
• Per tutte le donne in età fertile (FCBP), è necessario ottenere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, durante il periodo di trattamento e per i 3 mesi successivi all'ultimo dose del farmaco in studio. Per gli uomini le cui partner sono donne fertili, accordo di rimanere in astinenza o di utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'astinenza è accettabile solo se è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. L’astinenza periodica (ad esempio metodi di calendario, ovulazione, sintotermici o postovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Questo protocollo definisce una FCBP come una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; 2) non è in postmenopausa naturale (l'amenorrea conseguente alla terapia antitumorale non esclude la potenzialità fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 24 mesi consecutivi precedenti).

Criteri di esclusione:

• Ha avuto un precedente trattamento antitumorale con farmaci biologici o altri agenti sperimentali entro 28 giorni; o hanno ricevuto chemioterapia, TKI o terapie mirate entro 14 giorni prima dell'arruolamento; o in base all'ultima somministrazione entro 5 emivita del farmaco (a seconda di quale sia la più breve);
• I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) che richiedono: 1) intervento clinico locale come escissione chirurgica, radioterapia o altre terapie (metastasi cerebrali note o altre metastasi del SNC che sono asintomatiche o sintomatiche ma che non richiedono interventi locali possono qualificarsi per lo studio per l'investigatore); 2）pazienti che necessitano di trattamento sistemico con corticosteroidi e >10 mg/die di prednisone o equivalente; 3) che richiedono un trattamento prolungato con farmaci antiepilettici;
• Meatstasi del midollo spinale con rischio potenziale o compressione sintomatica del midollo spinale;
• Criteri comuni terminologici del National Cancer Institute per gli eventi avversi (NCI CTCAE) (versione 5.0) Tossicità di grado 2 o superiore dovute a qualsiasi terapia precedente (ad es. chemioterapia, chirurgia o radioterapia) (esclusa alopecia)
• Paziente con diabete non controllato e trattato con insulina (è stato consentito l'arruolamento di pazienti con livelli di glucosio nel sangue a digiuno <9,8 mmol/L in terapia ipoglicemizzante orale stabile);
• Ha una storia di pancreatite acuta entro 1 anno prima dell'arruolamento;
• I pazienti hanno una storia di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci o indotta da radioterapia e che richiedono terapia ormonale, o stanno ancora ricevendo farmaci o altri interventi clinici, o attualmente presentano lesioni interstiziali polmonari attive;
• I pazienti presentavano quantità incontrollabili di versamento pleurico, ascite e versamento pericardico.
• Pazienti con incapacità di deglutire o con malattia attiva dell'apparato digerente o sottoposti a intervento chirurgico gastrointestinale maggiore, che influenzano notevolmente la somministrazione orale o l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. malattie ulcerative, nausea e vomito incontrollati, diarrea, sindrome da malassorbimento e resezione dell'intestino tenue);
• Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli additivi nei SAF-189 e nella formulazione del farmaco;
• Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli additivi nel crizotinib e nella formulazione del farmaco;
• Pazienti con infezioni batteriche, fungine o virali attive clinicamente significative, tra cui positività all'antigene di superficie del virus dell'epatite B e DNA del virus dell'epatite B superiore a 2.000 UI/mL, positivo per il test degli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV); infezione confermata da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e coloro che non sono disposti a sottoporsi al test HIV; possono essere arruolati i portatori di epatite B;
• I pazienti hanno un'anamnesi di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni o con altri tumori maligni contemporaneamente (esclusi il carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, il carcinoma basocellulare cutaneo non melanoma, il carcinoma della tiroide in situ e qualsiasi tumore curato che si ritiene non abbia alcun impatto nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) o nella sopravvivenza globale (OS) per l'attuale NSCLC);
• Pazienti con compromissione della funzionalità cardiaca o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association (NYHA) III o superiore, aritmie (incluse ma non limitate alla branca sinistra completa, blocco atrioventricolare completo e blocco atrioventricolare di secondo grado), anomalie di conduzione che necessitano di farmaci, grave malattia coronarica, malattia della valvola cardiaca o miocardiopatia o ipertensione non controllata;
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima dell'arruolamento o che non si sono adeguatamente ripresi da un precedente intervento chirurgico. Per intervento chirurgico maggiore si intende un intervento chirurgico di grado 3 o 4 secondo le misure di gestione per l'applicazione clinica della tecnologia medica implementate il 1 maggio 2009 in Cina;
• Pazienti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti: 1) inibisce o induce fortemente il CYP3A4, la repaglinide (substrato sensibile al citocromo [CYP]2C8) e i farmaci metabolizzati tramite l'enzima CYP3A4 entro 1 settimana prima dell'arruolamento; 2）medicinali noti per causare prolungamento dell'intervallo QT o torsione di punta; 3）anticoagulanti cumarinici entro 1 settimana prima dell'arruolamento (è consentita l'eparina a basso peso molecolare); 4）farmaci illegali;
• In gravidanza o in allattamento: tutti i soggetti che sperimentano una gravidanza durante lo studio devono ritirarsi dallo studio.
• Qualsiasi altra malattia o condizione clinicamente significativa, o condizioni mediche acute o croniche (come il diabete non controllato), o condizione mentale o test di laboratorio anormali, che lo sperimentatore valuta che potrebbero aumentare il rischio di partecipazione o influenzare l'interpretazione dei risultati della ricerca.