Estudo de comparação de SAF-189 com crizotinibe em NSCLC avançado e metastático ALK-positivo de primeira linha

Critérios de inclusão:

• Compreender suficientemente o estudo e estar disposto a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE);
• Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos；
• Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de NSCLC local avançado (Estágio IIIB/IIIC) ou metastático (Estágio IV);
• ALK-positivo conforme avaliado pelo teste imunohistoquímico Ventana (IHC). É necessário tecido tumoral suficiente disponível para realizar ALK IHC. Os testes Ventana IHC serão realizados no laboratório central designado;
• Doença mensurável por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) versão 1.1 (v1.1) antes da administração do tratamento do estudo; As lesões que receberam radioterapia não podem ser consideradas lesões-alvo, a menos que haja progressão confirmada da lesão após a radioterapia;
• Participantes sem tratamento sistêmico prévio para NSCLC local avançado (Estágio IIIB/IIIC não passível de tratamento multimodal) ou metastático (Estágio IV);
• Status de desempenho do grupo cooperativo de oncologia oriental (ECOG PS) de 0-2;
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas;
• Função adequada de órgãos e medula óssea, conforme documentado por: Função hematológica: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L; hemoglobina≥ 90 g/L; Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L;Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN (se o paciente tiver síndrome de Gilbert, ≤ 3 × LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN);Aspartato aminotransferase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para paciente com metástases hepáticas); Clearance de creatinina (CrCL) ≥ 50 mL/min (calculado pela equação de Cockcroft-Gault) ； QTc basal ≤470 ms corrigido pela fórmula de Fridericia; FEVE basal ≥50%;
• Para todas as mulheres com potencial para engravidar (FCBP), um resultado negativo no teste sérico de gravidez deve ser obtido dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo e concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz, durante o período de tratamento e por 3 meses após o último dose do medicamento do estudo. Para homens cujas parceiras são mulheres férteis, concordância em permanecer abstinente ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. Este protocolo define uma FCBP como uma mulher sexualmente madura que:1）não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral；2）não esteve naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após terapia contra o câncer não exclui potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos).

Critérios de exclusão:

• Teve tratamento anticâncer anterior com medicamentos biológicos ou outros agentes em investigação dentro de 28 dias; ou recebeu quimioterapia, TKI ou terapias direcionadas nos 14 dias anteriores à inscrição; ou com base na última administração dentro de 5 meias-vidas do medicamento (o que for menor);
• Pacientes com metástases no sistema nervoso central (SNC) que requerem: 1） intervenção clínica local, como excisão cirúrgica, radioterapia ou outras terapias (metástases cerebrais conhecidas ou outras metástases no SNC que são assintomáticas ou sintomáticas, mas que não requerem intervenções locais, podem se qualificar para o estudo por o investigador); 2）pacientes que necessitam de tratamento sistêmico com corticosteroides e >10 mg/dia de prednisona ou equivalente; 3） necessitando de tratamento sustentado com medicamento antiepiléptico;
• Meatstase da medula espinhal com risco potencial ou compressão sintomática da medula espinhal;
• Critérios de terminologia comum para eventos adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE) (versão 5.0) Toxicidades de grau 2 ou superior devido a qualquer terapia anterior (por exemplo, quimioterapia, cirurgia ou radioterapia) (excluindo alopecia)
• O paciente tem diabetes não controlado e é submetido a intervenção com insulina (paciente com níveis de glicemia em jejum <9,8 mmol/L sob uso de medicamentos hipoglicemiantes orais estáveis ​​pode ser inscrito);
• Tem histórico de pancreatite aguda 1 ano antes da inscrição;
• Os pacientes têm história de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos ou induzida por radioterapia e necessitando de terapia hormonal, ou ainda recebendo medicação ou outra intervenção clínica, ou atualmente com lesões intersticiais pulmonares ativas;
• Os pacientes apresentavam quantidades incontroláveis ​​de derrame pleural, ascite e derrame pericárdico.
• Pacientes com incapacidade de engolir ou com doença ativa do sistema digestivo ou submetidos a cirurgia gastrointestinal de grande porte, que afetam notavelmente a administração oral ou a absorção do medicamento em estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas e vômitos não controlados, diarreia, síndrome de má absorção e ressecção do intestino delgado);
• História de hipersensibilidade a qualquer um dos aditivos dos SAF-189 e da formulação do medicamento;
• História de hipersensibilidade a qualquer um dos aditivos do crizotinibe e da formulação do medicamento;
• Pacientes com infecções bacterianas, fúngicas ou virais ativas clinicamente significativas, incluindo antígeno de superfície do vírus da hepatite B positivo e DNA do vírus da hepatite B acima de 2.000 UI/mL, positivo para teste de anticorpos do vírus da hepatite C (HCV); infecção confirmada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e aqueles que não desejam se submeter ao teste de HIV; portadores de hepatite B podem ser inscritos;
• Os pacientes têm história de outros tumores malignos em 3 anos ou com outros tumores malignos simultaneamente (excluindo carcinoma in situ de câncer de colo do útero tratado curativamente, carcinoma basocelular de pele não melanoma, carcinoma de tireoide in situ e qualquer tumor curado que seja considerado sem impacto na sobrevida livre de progressão (PFS) ou na sobrevida global (SG) para o NSCLC atual);
• Pacientes com comprometimento da função cardíaca ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) III ou superior, arritmias (incluindo, entre outras, bloqueio atrioventricular completo do ramo esquerdo e bloqueio atrioventricular de segundo grau), anormalidade de condução necessitando de medicação, doença arterial coronariana grave, doença valvar cardíaca ou miocardiopatia ou hipertensão não controlada;
• Pacientes que receberam cirurgia de grande porte nas 3 semanas anteriores à inscrição ou que não se recuperaram adequadamente de cirurgia anterior. A cirurgia de grande porte é definida como cirurgia de Grau 3 ou 4 de acordo com as Medidas de Gerenciamento para Aplicação Clínica de Tecnologia Médica implementadas em 1º de maio de 2009 na China;
• Pacientes que receberam um dos seguintes tratamentos: 1） inibe ou induz fortemente o CYP3A4, repaglinida (substrato sensível ao citocromo [CYP] 2C8) e medicamentos metabolizados pela enzima CYP3A4 dentro de 1 semana antes da inscrição; 2）medicamentos que são conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT ou torsade de pointes;3）anticoagulantes cumarínicos dentro de 1 semana antes da inscrição (heparina de baixo peso molecular é permitida);4）drogas ilegais;
• Grávidas ou amamentando: qualquer participante que engravide durante o estudo precisa se retirar do estudo.
• Qualquer outra doença ou condição clinicamente significativa, ou condições médicas agudas ou crônicas (como diabetes não controlada), ou condição mental ou teste laboratorial anormal, que o investigador avalie, que possa aumentar o risco de participação ou afetar a interpretação dos resultados da pesquisa.