Brodalumab nel trattamento degli eventi avversi immuno-correlati

Criteri di inclusione:

• Capacità di fornire il consenso informato scritto da parte del soggetto o del tutore
• Individui >18 anni di età
• Diagnosi di un irAE clinicamente sospettato di essere mediato da IL-17
• Trattamento intent-to-treat o precedente con steroidi sistemici per la gestione degli irAE
• Tumori maligni primari di organi solidi avanzati o metastatici, comprovati istologicamente, trattati con immunoterapia. I pazienti trattati con intento curativo non sono idonei ad arruolarsi.
• Il soggetto ha un test negativo per la tubercolosi durante lo screening definito come: derivato proteico purificato (PPD) negativo (< 5 mm di indurimento da 48 a 72 ore dopo l'esecuzione del test) OPPURE test QuantiFERON negativo. Il test per la tubercolosi deve essere eseguito entro 30 giorni prima dell'inizio dello studio.
• I soggetti con PPD positivo e una storia di vaccinazione con Bacillus Calmette-Guérin sono ammessi con un test QuantiFERON negativo.
• I soggetti con un test PPD positivo (senza un'anamnesi di vaccinazione con Bacillus Calmette-Guérin) o i soggetti con un test QuantiFERON positivo o indeterminato sono ammessi se presentano tutte le seguenti caratteristiche: nessun sintomo di tubercolosi (definita come febbre, mancanza di respiro, tosse o sudorazioni notturne), storia documentata di un ciclo completo di profilassi adeguata (secondo lo standard di cura locale), nessuna esposizione nota a un caso di tubercolosi attiva dopo la profilassi più recente, nessuna evidenza di tubercolosi attiva alla radiografia del torace nei 3 mesi precedenti la prima dose di brodalumab.

Criteri di esclusione:

• Clearance stimata della creatinina < 40 mg/min
• Idea suicidaria attiva o depressione grave (come definito dai criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali Versione IV (DSM-IV)) al momento dell'arruolamento o un punteggio PHQ-9 > 20
• Storia di precedenti tentativi di suicidio
• Punteggio PHQ-9 maggiore di > 5 e < 20 senza un operatore di salute mentale affermato che verifichi la stabilità della loro depressione
• Abuso attuale o precedente di droghe o alcol negli ultimi 6 mesi (come definito dal DSM IV)
• Secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente necessita di un ulteriore trattamento immunosoppressivo (diverso da corticosteroidi e brodalumab)
• Ipersensibilità nota o controindicazione a brodalumab, corticosteroidi o qualsiasi componente di brodalumab
• Precedente trattamento con brodalumab

• Gravidanza, allattamento o uso di un metodo contraccettivo non affidabile

  • Per le pazienti assegnate come donne alla nascita: mancanza di volontà di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di brodalumab (tranne se chirurgicamente sterili o in postmenopausa da almeno 2 anni, con stato postmenopausale confermato dall'FSH nel range postmenopausale).
  • Metodi altamente efficaci di controllo delle nascite includono: l'uso di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame. Le pillole contraccettive orali devono essere integrate con un metodo di barriera.
  • Le pazienti che pianificano una gravidanza durante l'arruolamento nello studio ed entro 4 settimane dall'ultima dose di brodalumab non potranno essere arruolate.
• Infezione grave cronica o attuale che richiede terapia endovenosa
• Evidenza di epatite attiva B, C o tubercolosi.
• Storia di infezione tubercolare latente che è stata trattata in modo incompleto in base allo standard di cura locale o che non è mai stata trattata
• Storia o malattia di Crohn attiva.
• Infarto miocardico, angina pectoris instabile o ictus negli ultimi 12 mesi prima della prima dose del prodotto sperimentale
• Qualsiasi condizione medica concomitante o anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe rendere questo studio dannoso per il soggetto.
• Qualsiasi condizione medica o trattamento per una condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la partecipazione allo studio o influenzare l'affidabilità della valutazione clinica o dell'autovalutazione del paziente

• Altre condizioni mediche attive note clinicamente significative, come:

  • Grave malattia cardiovascolare, inclusa insufficienza cardiaca avanzata (Stadio D dell'American Heart Association)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 2 volte il limite superiore della norma o superiori a 3 volte il limite superiore della norma in pazienti con metastasi epatiche misurate in almeno due occasioni separate
  • Bilirubina diretta maggiore o uguale a 1,5 mg/dl in pazienti con o senza metastasi epatiche
  • Insufficienza del midollo osseo non correlata all'irAE (secondo il giudizio dello sperimentatore) con globuli bianchi (WBC) <2.000/mm3, conta assoluta dei neutrofili <1.500/mm3, trombocitopenia (conta piastrinica) <50.000/mm3, emoglobina < 8,0 g/dL
• Pianificare di procedere con un ulteriore trattamento con intento curativo per il cancro al momento dell'arruolamento nonostante la presenza di irAE
• Partecipazione ad un altro studio clinico terapeutico e assunzione di farmaci sperimentali entro 4 settimane prima della visita di screening
• Pregressa diagnosi di malattia autoimmune o somministrazione di immunosoppressori in un arco temporale che impedirebbe l’interpretazione della somministrazione di brodalumab
• Uso pianificato di agenti immunosoppressori diversi dagli steroidi (compresi infliximab, vedolizumab, tocilizumab ecc.) o somministrazione di tali agenti entro 28 giorni dall'inizio dello studio
• Somministrazione di vaccini con virus vivi entro 4 settimane prima della prima dose di brodalumab