Sperimentazione clinica con MBK-01, capsule di microbiota intestinale, per il trattamento di pazienti con diverticolite ricorrente

Si tratta di uno studio clinico di fase IIa, randomizzato, controllato, in aperto con tre bracci di trattamento.

Dopo una fase iniziale di screening, i partecipanti con diverticolite ricorrente verranno assegnati in modo casuale (1:1:1) a uno dei seguenti bracci:

• Gruppo sperimentale con MBK-01 (microbiota intestinale liofilizzato eterologo) e nessuna dose di mantenimento.
• Gruppo sperimentale con MBK-01 e dose di mantenimento.
• Gruppo di controllo senza intervento.

I partecipanti assegnati ai gruppi sperimentali che ricevono MBK-01 riceveranno un pretrattamento con antibiotici che consiste nella somministrazione di amoxicillina 500 mg (1500 mg/giorno), fosfomicina 500 mg (3000 mg/giorno) e metronidazolo 250 mg (750 mg/die) per 3 giorni. Dopo questi 3 giorni, i partecipanti avranno un periodo di washout di 2 giorni prima di iniziare il trattamento con MBK-01.

Il gruppo sperimentale con MBK-01 e nessuna dose di mantenimento riceverà una dose iniziale di 4 capsule orali di MKB-01 nel primo giorno, seguita da una capsula giornaliera nei successivi 16 giorni. In totale, il partecipante riceverà 20 capsule di MBK-01.

Il gruppo sperimentale con MBK-01 e dose di mantenimento riceverà una dose iniziale di 4 capsule orali di MBK-01 nel primo giorno, seguita da una capsula giornaliera durante i successivi 16 giorni e una dose di mantenimento 3 mesi dopo aver terminato la dose iniziale. La dose di mantenimento verrà somministrata come la dose iniziale: 4 capsule orali il primo giorno, seguite da una capsula giornaliera nei successivi 16 giorni. In totale, il partecipante riceverà 40 capsule orali di MBK-01.

Il gruppo di controllo senza intervento non riceverà alcun farmaco volto a prevenire il ripetersi di episodi di diverticolite.

Indipendentemente dal gruppo di trattamento a cui sono stati assegnati, tutti i partecipanti riceveranno il consueto trattamento antibiotico di salvataggio nella malattia quando si verifica un nuovo episodio e potranno anche ricevere le consuete misure di supporto di cui hanno bisogno durante l'episodio (ad es. dieta protettrice gastrica o analgesici).

Obiettivi:

• Valutare l'efficacia di MBK-01 e dei suoi diversi regimi di dosaggio rispetto al gruppo di controllo nel ridurre la frequenza degli episodi di diverticolite acuta.
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di MBK-01 nei suoi diversi regimi di dosaggio in pazienti con diverticolite.
• Determinare il regime di dosaggio ottimale di MBK-01.
• Valutare l’effetto della FMT basata su capsule sugli esiti di salute percepiti dal paziente.

Seguito:

Oltre alla visita di screening iniziale, i partecipanti parteciperanno a un totale di 6 visite di follow-up per 1 anno. Dopo la prima visita di controllo, si recheranno in clinica dopo 1 settimana, 4 settimane, 16 settimane (3 mesi per il gruppo 2), 6 mesi e 1 anno. Durante tali visite verranno effettuati: esame obiettivo, misurazioni antropometriche, esami di laboratorio e campioni di feci; verranno valutati l'aderenza terapeutica, gli episodi di diverticolite acuta, i ricoveri per diverticolite acuta e la necessità di intervento chirurgico per diverticolite acuta; Verranno eseguiti i questionari Gastrointestinal Quality of Life Index (GIQLI) e Short Form-36 (SF-36) e verranno monitorati gli eventi avversi.

Motivazione: il trapianto di microbiota fecale può trattare la disbiosi prodotta nella malattia diverticolare ripristinando il microbiota intestinale, regolando il sistema immunitario e migliorando la funzione della barriera intestinale; il trattamento di questa disbiosi potrebbe ridurre gli episodi di diverticolite ricorrente.

Donatori: tutti i donatori vengono selezionati per garantire che soddisfino i rigorosi requisiti necessari per mantenere la sicurezza dell'MBK-01.

Giustificazione:

La diverticolosi e la diverticolite acuta sono considerate malattie di origine multifattoriale, influenzate dalla genetica, dalla dieta, dallo squilibrio microbico (disbiosi), dall'infiammazione acuta e cronica, dall'alterata motilità del colon e dalle alterazioni neuromuscolari.

L'attuale trattamento della malattia diverticolare comprende fibre alimentari e un trattamento farmacologico con antibiotici ad ampio spettro, antinfiammatori e probiotici (da soli o in combinazione). Inoltre, nei casi più gravi è previsto l’intervento chirurgico.

Sebbene la terapia antibiotica sia stata l’opzione terapeutica preferita per la diverticolite acuta, essa non controlla la malattia nel 40% dei pazienti con diverticolite complicata e nel 13-23% dei pazienti con diverticolite non complicata, che provoca episodi cronici e ricorrenti di diverticolite. Man mano che gli episodi si ripetono, il trattamento conservativo ambulatoriale ha percentuali di successo peggiori e l'incidenza di diverticolite complicata con ascesso aumenta fino a cinque volte. Pertanto, è di grande importanza stabilire nuovi trattamenti per evitare il ripetersi della malattia.

Non è stato ancora stabilito un regime di trattamento preventivo per gli episodi ricorrenti di diverticolite. Tuttavia, sono state suggerite alcune strategie, quali: cambiamenti dello stile di vita, dieta ricca di fibre, trattamento con rifaximina, mesalazina e probiotici ed evitare i FANS.

Lo squilibrio microbico (disbiosi) è stato proposto come meccanismo coinvolto nella transizione dalla diverticolosi alla diverticolite, all'infiammazione e ad alcuni sintomi della malattia. È stato accertato che la disbiosi può portare all'infiammazione della mucosa, alla disfunzione neuromuscolare e al deterioramento della barriera intestinale. I cambiamenti nel microbiota sono associati ad altre malattie digestive, come la malattia infiammatoria intestinale (IBD), la sindrome dell’intestino irritabile (IBS) e le infezioni da Clostridioides difficile (CDI), che hanno una presentazione clinica simile alla diverticolite.

Il trapianto di microbiota fecale potrebbe avere un ruolo importante nella prevenzione di nuovi episodi di diverticolite, attraverso la regolazione di questa disbiosi. L'efficacia dell'FMT nel trattamento delle IBD e delle CDI è stata clinicamente dimostrata e esistono anche studi clinici con probiotici che mostrano un miglioramento della sintomatologia nella malattia diverticolare.