Intervento coronarico percutaneo ibrido che combina un'impalcatura bioriassorbibile con palloncini rivestiti di farmaco rispetto a una strategia convenzionale basata su stent a rilascio di farmaco in pazienti con malattia coronarica lunga e diffusa (BIOHYBRID) (BIOHYBRID)

1. Stent a rilascio di farmaco di nuova generazione per il trattamento della malattia coronarica de novo Tra i pazienti con malattia coronarica significativa (CAD) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), l'uso di stent a rilascio di farmaco di nuova generazione (DES) è attualmente raccomandato in tutti i pazienti e sottogruppi di lesioni. Tuttavia, nonostante le moderne iterazioni nella progettazione dei DES, tra cui la riduzione dello spessore del puntone dello stent, una migliore biocompatibilità e/o riassorbimento dei polimeri e un rilascio controllato di farmaci antiproliferativi, i risultati clinici a lungo termine dopo PCI nei pazienti con CAD non stanno migliorando ulteriormente. In un'analisi aggregata a livello di paziente di 19 studi prospettici randomizzati controllati comprendenti 25.032 pazienti sottoposti a PCI, di cui 13.380 sottoposti a PCI con DES di seconda generazione, eventi molto tardivi correlati allo stent si sono verificati tra 1 e 5 anni dopo il PCI con un tasso di ∼ 2%/anno con tutti i tipi di stent, senza plateau evidente, evidenziando la necessità di nuovi approcci per migliorare i risultati a lungo termine dopo PCI. Tra i potenziali meccanismi responsabili, la persistenza di una piattaforma di stent metallica e di un rivestimento polimerico permanente previene la vasomozione e il rimodellamento positivo dell'arteria coronaria e innesca infiammazione, neoaterosclerosi e frattura dello stent che possono portare a restenosi nello stent o trombosi molto tardiva dello stent. Questi risultati evidenziano la necessità di nuove iterazioni delle tecnologie DES e di approcci PCI innovativi per superare i limiti persistenti dell’attuale generazione di DES per il trattamento dei pazienti con CAD.
2. Intervento coronarico percutaneo per malattia coronarica lunga e/o diffusa de novo I pazienti con CAD lunga e/o diffusa de novo sottoposti a PCI rappresentano un sottogruppo clinico particolarmente impegnativo e rimangono un'esigenza clinica insoddisfatta per la comunità interventista. Lesioni coronariche de novo lunghe e/o diffuse si riscontrano nel 20% dei pazienti sottoposti a PCI e l'impianto di DES di nuova generazione in pazienti con CAD lunga e/o diffusa è associato ad un aumento del rischio di fallimento dello stent al follow-up a lungo termine. In un’analisi aggregata a livello di paziente del registro GRAND-DES che includeva 9.217 pazienti provenienti da cinque registri DES multicentrici coreani, 1.182 pazienti (13%) sono stati sottoposti a stent lungo (> 40 mm) con DES contemporanei di seconda generazione. Ad un follow-up mediano di 2 anni, lo stent lungo è stato associato a tassi significativamente più elevati di fallimento della lesione target (TLF), definito come l’insieme di morte cardiaca, infarto miocardico del vaso target o rivascolarizzazione della lesione target clinicamente indicata (8,1% vs 4,5%, HR aggiustato IPTW 1,88, IC 95%: 1,67-2,13; p<0,001) e trombosi dello stent definita o probabile (1,0% vs. 0,4%, HR aggiustato per IPTW 2,20, IC 95%: 1,51-3,20; p<0,001) rispetto allo stent più corto (≤40 mm). Il fallimento del vaso target (TVF), definito come l'insieme di morte cardiaca, infarto miocardico del vaso target o rivascolarizzazione del vaso target clinicamente indicata, a 2 anni è stato del 10,8% contro 6,0% nei gruppi con stent lungo e corto, rispettivamente. Le lesioni lunghe diffuse richiedono comunemente l'impianto di stent con DES lunghi (≥ 60 mm) sovrapposti, che è un noto predittore di eventi avversi come restenosi o trombosi dello stent. Inoltre, in particolare per i pazienti giovani con lesioni coronariche lunghe e/o diffuse, la “camicia interamente metallica” con DES metallici può precludere la possibilità di future opzioni di rivascolarizzazione chirurgica.
3. Intervento coronarico percutaneo ibrido per malattia coronarica lunga e/o diffusa de novo Considerati i dati recenti a sostegno della sicurezza e dell'efficacia di una strategia basata esclusivamente sul palloncino rivestito di farmaco (DCB) nei pazienti con CAD di piccoli vasi in aggiunta allo step-down naturale del diametro del vaso nelle lesioni coronariche lunghe e/o diffuse de novo, un approccio PCI ibrido che combina un DES di nuova generazione (impiantato nel segmento più grande e più prossimale della lesione) e un DCB (localizzato nel segmento più piccolo e più prossimale) segmento distale della lesione) è stato recentemente proposto come potenziale strategia di trattamento alternativo per i pazienti con malattia coronarica lunga e/o diffusa de novo. La PCI ibrida che utilizza un singolo DES combinato con DCB invece di diversi DES sovrapposti può ridurre la lunghezza totale dello stent, minimizzando così il rischio di fallimento dello stent a lungo termine. Nello studio prospettico, multicentrico, osservazionale, non randomizzato HYPER che ha incluso 106 pazienti consecutivi con CAD diffusa de novo sottoposti a PCI con un approccio ibrido, consistente nell'uso combinato di DES e DCB in segmenti coronarici contigui, il successo procedurale è stato del 96,2% e l'endpoint composito primario orientato al dispositivo (DOCE) di morte cardiaca, infarto miocardico del vaso bersaglio e rivascolarizzazione della lesione bersaglio guidata da ischemia a un anno di follow-up era 3,7%, con tutti gli eventi avversi causati dalla rivascolarizzazione della lesione target guidata dall'ischemia. Allo stesso modo, un precedente studio retrospettivo ha dimostrato che una strategia basata sulla sola DCB o in combinazione con DES (approccio ibrido) nel trattamento della CAD diffusa de-novo (>25 mm), aveva tassi comparabili di eventi cardiovascolari avversi maggiori (20,8% vs. 22,7%; p=0,74) e rivascolarizzazione della lesione target (9,6% vs. 9,3%, p=0,84), rispettivamente a 2 anni di follow-up. Tuttavia, i risultati a lungo termine di una strategia PCI ibrida che combina DES con DCB rimangono limitati dal persistere di tassi elevati di esiti avversi correlati allo stent associati all’uso di DES metallici permanenti.

4. Scaffold bioriassorbibili per il trattamento della malattia coronarica Gli scaffold bioriassorbibili (BRS) sono stati sviluppati per superare i limiti persistenti dei DES contemporanei, consentendo il ripristino dei vasi e riducendo il rischio a lungo termine di guasto del dispositivo dopo PCI. Si ipotizza che i BRS forniscano un'impalcatura temporanea a rilascio di farmaco, che supporti il ​​vaso dopo l'impianto, limitando così il retrazione acuta e il rimodellamento negativo e consentendo una ricostruzione biologica naturale della parete arteriosa e il ripristino della funzione vascolare una volta riassorbito lo scaffold.

   Freesolve (Biotronik AG, Bülach, Svizzera) è uno scaffold bioriassorbibile a eluizione di sirolimus a base di magnesio di terza generazione che ha ottenuto il marchio CE per uso coronarico nel 2024. Questo scaffold bioriassorbibile è costruito con una raffinata lega di magnesio e migliora alcune proprietà dello scaffold, come la resistenza radiale, il tempo dello scaffold e la visibilità dei marcatori, amplia la gamma di dimensioni e riduce il profilo incrociato e lo spessore del puntone con l'obiettivo di migliorare i risultati clinici correlati al dispositivo. Nello studio BIOMAG-I first-in-man che ha incluso 116 pazienti con 117 lesioni dell'arteria coronaria, la perdita tardiva del lume nello scaffold è stata di 0,21 +/- 0,31 mm a 6 mesi di follow-up. La valutazione ecografica intravascolare ha mostrato la conservazione dell'area dello scaffold (media 7,59 mm2 [SD 2,21] post-procedura rispetto a 6,96 mm2 [SD 2,48]) a sei mesi) con un'area neointimale media bassa (0,02 mm2 [SD 0,10]). La tomografia a coerenza ottica ha rivelato che i montanti erano incastonati nella parete del vaso e già a sei mesi erano difficilmente distinguibili. Il fallimento della lesione target si è verificato in un paziente (0,9%); una rivascolarizzazione della lesione target clinicamente guidata è stata eseguita il giorno 166 post-procedura. Non è stata osservata alcuna trombosi dell'impalcatura o infarto miocardico definita o probabile. Questi risultati dimostrano che l'impianto dello scaffold bioriassorbibile Freesolve (Biotronik AG, Bülach, Svizzera) nelle lesioni coronariche de novo è associato a risultati favorevoli in termini di sicurezza e prestazioni, paragonabili agli attuali stent a rilascio di farmaco. A 12 mesi di follow-up, dopo il completamento del riassorbimento, la perdita di lume tardivo nello scaffold era di 0,24±0,36 mm (mediana 0,19, intervallo interquartile 0,06-0,36). L'area minima del lume era 4,95±2,24 mm² mediante ecografia intravascolare e 4,68±2,32 mm² mediante tomografia a coerenza ottica. Sono stati segnalati tre fallimenti della lesione target (2,6%, intervallo di confidenza al 95%: 0,9-7,9), tutte le rivascolarizzazioni della lesione target guidate clinicamente. Erano assenti morte cardiaca, infarto miocardico del vaso bersaglio e trombosi dello scaffold definita o probabile. Questi risultati confermano che questo scaffold in magnesio bioriassorbibile di terza generazione è clinicamente sicuro ed efficace, rendendolo una possibile alternativa al DES. I potenziali fattori che contribuiscono a questa differenza nei risultati clinici rispetto ad altri scaffold bioriassorbibili disponibili includono diversi design e materiali dello scaffold, ridotta trombogenicità, come mostrato nei modelli animali preclinici, tempi di riassorbimento più brevi e il rivestimento attivo BIOlute come quello utilizzato anche in Orsiro ( Biotronik AG, Bülach, Svizzera) DES che ha dimostrato tassi costantemente bassi di fallimento della lesione target in diversi studi clinici randomizzati.

   Con i dati positivi che emergono, un approccio ibrido “non lasciando nulla dietro” che combina una BRS con una DCB nella malattia coronarica lunga/diffusa de novo rappresenta una nuova strategia di trattamento promettente che può fornire ulteriori benefici clinici rispetto a un approccio PCI ibrido che combina un DES e un DCB. Tuttavia, i dati randomizzati sono attualmente limitati. In un piccolo studio retrospettivo comprendente 42 pazienti consecutivi con restenosi diffusa de novo o in-stent trattati con un impianto BRS a base polimerica (ABSORB, Abbott Vascular, USA) (segmento prossimale più grande) e gonfiaggio DCB (segmento distale più piccolo o ramo laterale della biforcazione ), il successo procedurale è stato ottenuto in tutti i pazienti, tranne tre (7,3%) i pazienti necessitavano di impalcature di salvataggio per le dissezioni correlate al DCB. Ad un follow-up mediano di 12 mesi, non si sono verificati casi di morte cardiaca, infarto miocardico del vaso bersaglio o trombosi del segmento BRS/DCB. La rivascolarizzazione della lesione target guidata dall'ischemia si è verificata in due (4,7%) Segmenti trattati con BRS. Questi risultati suggeriscono che una strategia ibrida che utilizza BRS e DCB in diversi segmenti in pazienti con CAD lunga e diffusa è fattibile e associata a risultati clinici incoraggianti.

   Con tassi sempre più elevati di lesioni coronariche diffuse da trattare mediante PCI e risultati a lungo termine ancora non ottimali utilizzando gli attuali DES, la necessità di un nuovo approccio per il trattamento di queste lesioni rappresenta un’esigenza clinica insoddisfatta. L'impalcatura bioriassorbibile Freesolve (Biotronik AG, Bülach, Svizzera), con un tempo di riassorbimento di 12 mesi, consente un vaso privo di metalli a lungo termine, fornendo allo stesso tempo i vantaggi temporanei dell'impalcatura. Studi recenti dimostrano dati convincenti sulla sicurezza, bassi tassi di TLF anche a lungo termine e bassi tassi di trombosi dello scaffold anche nei pazienti più complessi.

5. Valutazione della fisiologia coronarica dopo intervento coronarico percutaneo La valutazione fisiologica intracoronarica è riconosciuta come una strategia preziosa per identificare la presenza di stenosi epicardiche limitanti il ​​flusso nei pazienti pianificati per PCI. Numerosi studi prospettici, multicentrici e randomizzati su larga scala hanno dimostrato risultati clinici migliori quando si misura la riserva di flusso frazionario (FFR) con un filo di pressione coronarica per guidare il processo decisionale relativo alla rivascolarizzazione coronarica nel laboratorio di cateterizzazione cardiaca. Tuttavia, la PCI non garantisce una rivascolarizzazione miocardica ottimale, cioè il ripristino della normale conduttanza epicardica, e studi recenti hanno dimostrato che i gradienti pressori residui rimangono nel 10-36% dei casi nonostante la PCI angiograficamente riuscita. Negli ultimi anni, la valutazione della fisiologia coronarica successiva alla PCI è emersa come uno strumento prezioso per valutare e potenzialmente ottimizzare i risultati della rivascolarizzazione coronarica percutanea. Le misurazioni della pressione intracoronarica post-PCI possono identificare la malattia residua limitante il flusso, differenziare le lesioni focali residue dalla malattia diffusa e fornire informazioni prognostiche. Nella meta-analisi a livello di paziente di 28 studi provenienti da 17 coorti comprendenti un totale di 5.277 pazienti con 5.869 vasi sottoposti a misurazione della FFR dopo l’impianto di DES, la FFR post-PCI inferiore ha aumentato significativamente il rischio di insufficienza del vaso target (TVF) (hazard ratio aggiustato [ HR] per diminuzione di 0,01 FFR, 1,04 IC al 95%, 1,02-1,05; p<0,001). Anche il rischio di morte cardiaca o infarto miocardico aumentava inversamente con la FFR post-PCI (HR aggiustato, 1,03; IC al 95%, 1,00-1,07, p=0,049). Mentre una FFR post-PCI più elevata è associata a una minore incidenza di esiti clinici avversi, il punto limite per un risultato PCI ottimale è ancora dibattuto. In una revisione sistematica e meta-analisi di 7.470 pazienti provenienti da 105 studi, una FFR post-PCI ≥ 0,90 è stata associata a un rischio significativamente più basso di ripetere PCI (odds ratio, 0,43; IC al 95%, 0,34-0,56; p<0,0001) ed eventi cardiaci avversi maggiori (odds ratio, 0,71; IC al 95%, 0,59-0,85, p=0,0003) (X).

Un aspetto importante delle prove precedenti è che la lunghezza dello stent era relativamente breve, con una media <20 mm. Uno studio recente dimostra che ciò non si traduce in pazienti con lesioni diffuse dell'arteria coronaria a segmento lungo che richiedono DES lunghi (30-49 mm) o ultralunghi (≥50 mm). In questo studio prospettico monocentrico che includeva 74 pazienti che avevano ricevuto DES lunghi o ultralunghi, un FFR >0,90 immediatamente dopo PCI è stato raggiunto solo nel 28,4% (21/74) dei pazienti, di cui solo due avevano ricevuto DES ultralunghi. Al follow-up di 9 mesi, 61 pazienti hanno avuto la misurazione della FFR; Il 23% dei pazienti aveva un FFR >0,90, il tasso di restenosi era del 15,1% mediante valutazione funzionale e la rivascolarizzazione della lesione target si è verificata nell'8,1% dei pazienti. Il tasso di pazienti che hanno raggiunto una FFR >0,90 immediatamente dopo PCI e al follow-up a 9 mesi è considerevolmente inferiore a quello riportato negli studi precedenti su stent più corti, suggerendo che è più difficile ottenere valori di FFR post-PCI soddisfacenti nei pazienti trattati con DES lungo o ultra lungo. Un possibile meccanismo è che i pazienti che necessitano di stent ultralunghi abbiano un carico sostanziale di malattia diffusa residua. La ridotta compliance vascolare nei DES lunghi è un altro meccanismo per un gradiente FFR post-PCI persistente. I vasi coronarici sani e la microcircolazione sono in grado di regolare il flusso coronarico anche in presenza di ateroma, con l'obiettivo di bilanciare il flusso coronarico con il fabbisogno di ossigeno del miocardio. La disfunzione endoteliale è un fenomeno accettato secondario alla lesione meccanica del vaso immediatamente dopo il posizionamento dello stent. Pertanto, si prevede che stent più lunghi causino un’area di danno più ampia, aumentando il processo di disfunzione vascolare. Ciò porta ad una riduzione del rilascio endoteliale di sostanze vasoattive nel segmento sottoposto a stent di un lungo DES. La normale vasomozione del vaso è ulteriormente limitata dalla struttura metallica più grande di un lungo DES che produce una maggiore forza radiale resistente alle variazioni del diametro del vaso. Questi meccanismi forniscono un'ulteriore spiegazione per i valori FFR post-PCI più bassi nei DES lunghi e servono come sfondo per indagare il ruolo potenziale di una strategia PCI completamente "che non lascia nulla dietro" che combina scaffold bioriassorbibili e palloncini rivestiti con farmaco per il trattamento di pazienti con malattia coronarica lunga/diffusa.

La misurazione della FFR con un filo di pressione rimane sottoutilizzata a causa dell'invasività del posizionamento del filo guida o della necessità di uno stimolo iperemico. Negli ultimi anni, diverse tecnologie di angiografia coronarica funzionale che ricavano informazioni simili alla FFR invasiva da un'angiografia coronarica invasiva o da un'angiografia coronarica con tomografia computerizzata non invasiva sono emerse come una promettente alternativa non invasiva alla misurazione della FFR basata su filo con l'obiettivo di semplificare la fisiologia coronarica. valutazione nel flusso di lavoro della pratica quotidiana. Al giorno d'oggi, sono disponibili in commercio diverse modalità non invasive equivalenti alla FFR derivate da angiogrammi coronarici invasivi e supportate da studi prospettici di validazione. Il sistema FFRangio (CathWorks, Newport Beach, USA) è un nuovo indice di fisiologia coronarica non invasivo derivato dall'angiografia che misura la FFR senza un filo di pressione coronarica o un agente iperemico che combina intelligenza artificiale e scienza computazionale avanzata per ottenere informazioni fisiologiche da angiogrammi di routine per informare decisioni terapeutiche. Il concetto FFRangio si basa sulla creazione di una ricostruzione tridimensionale (3D) del sistema arterioso coronarico e sulla stima della resistenza e del flusso attraverso una stenosi coronarica. Nello studio prospettico FFRangio Accuracy versus Standard FFR (FAST-FFR) che ha incluso 301 soggetti e 319 vasi, la FFRangio misurata dal solo angiogramma coronarico ha un'elevata sensibilità, specificità e accuratezza rispetto alla FFR derivata da filo di pressione. La sensibilità e la specificità per vaso erano rispettivamente del 94% (IC al 95%, da 88% a 97%) e del 91% (da 86% a 95%), ed entrambe hanno superato gli obiettivi di prestazione prespecificati. L'accuratezza diagnostica della FFRangio è stata complessivamente del 92% ed è rimasta elevata considerando solo i valori FFR compresi tra 0,75 e 0,85 (87%). I valori FFRangio correlavano bene con le misurazioni FFR (r=0,80, P<0,001) e i limiti di confidenza al 95% di Bland-Altman erano compresi tra -0,14 e 0,12. La percentuale di successo del dispositivo per FFRangio è stata del 99%. In una recente analisi aggregata di 5 studi prospettici di coorte comprendenti 700 lesioni da 588 pazienti, FFRangio ha mostrato eccellenti prestazioni diagnostiche, robuste e coerenti in tutti i sottogruppi di pazienti e lesioni. Utilizzando un valore FFR di cutoff binario pari a 0,80, FFRangio ha mostrato una sensibilità del 91%, una specificità del 94% e un'accuratezza diagnostica del 93%. La differenza media tra FFR e FFRangio era 0,00 ± 0,12. Il coefficiente di correlazione tra FFR e FFRangio era 0,83 (p<0,001). La statistica C per la FFRangio era 0,95 (p<0,001). L'accuratezza del FFRangio era coerente in tutti i sottogruppi esaminati. Di conseguenza, FFRangio ha la promessa di aumentare sostanzialmente la valutazione fisiologica delle lesioni coronariche nel laboratorio di cateterizzazione, portando così potenzialmente a migliori risultati per i pazienti. Questi dati robusti supportano l’uso della FFRangio derivata dall’angiogramma coronarico come valida alternativa non invasiva alla FFR invasiva basata su filo per valutare la fisiologia coronarica dopo PCI senza manipolare l’arteria coronaria con il rischio intrinseco di complicanze e la necessità di uno stimolo iperemico.