Q702 per il trattamento di pazienti con neoplasie ematologiche

Criteri di inclusione:

• PREISCRIZIONE: Età ≥ 18 anni
• PREREGISTRAZIONE: Non idoneo o con fallimento di terapie con benefici stabiliti, a discrezione del medico curante

• PRE-REGISTRAZIONE: i pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

  • Pazienti recidivanti/refrattari con malattia di Erdheim-Chester, istiocitosi di Langerhans, sarcoma istiocitico o altra istiocitosi maligna senza alterazioni attivanti degli oncogeni BRAF o MAP2K che sono progrediti dopo la prima linea di terapia.

    • Nota: per recidiva si intende una recidiva che si è verificata dopo aver avuto una risposta all'ultima terapia in qualsiasi momento durante il trattamento. La refrattarietà è l'assenza di risposta (malattia stabile o malattia progressiva durante la terapia) a un dato trattamento almeno dopo 1 mese di assunzione del trattamento dato.
  • Pazienti di nuova diagnosi con malattia di Rosai-Dorfman senza attivazione di alterazioni negli oncogeni MAP2K.
  • Pazienti recidivanti/refrattari con malattia di Rosai-Dorfman e un'alterazione della via MAPK attivante che hanno fallito un precedente trattamento con cobimetinib.
  • Pazienti recidivanti/refrattari con malattia di Erdheim-Chester o istiocitosi di Langerhans che hanno ricevuto vemurafenib per la malattia con mutazione BRAFV600E o cobimetinib per la malattia con alterazioni attivanti MAP2K.
  • Pazienti con malattia di Erdheim-Chester, malattia di Rosai-Dorfman, istiocitosi di Langerhans, sarcoma istiocitico o altra istiocitosi maligna che non tollerano o hanno una controindicazione agli inibitori di BRAF o MEK o coloro che non possono avere un accesso affidabile a questi inibitori a causa di limitazioni finanziarie o geografiche la localizzazione o l’inizio degli inibitori di BRAF o MEK è inutile in base alle alterazioni genomiche o alla discrezione del medico curante.

  • Sindromi mielodisplastiche (MDS) recidivanti/refrattarie ad alto rischio, leucemia mielomonocitica cronica (CMML) o mielofibrosi primaria (PMF).

    • Nota: i pazienti con PMF devono aver fallito con ≥ 1 dei 4 inibitori JAK approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per MF (ad es. ruxolitinib, fedratinib, pacritinib, momelotinib) per essere idonei. I pazienti con MDS e CMML devono aver fallito la terapia basata su agenti ipometilanti, se idonei.
    • Nota: il rischio più elevato è definito come rischio intermedio o superiore in base al sistema di punteggio prognostico internazionale (IPSS-R) o rischio moderato, alto o superiore in base al sistema di punteggio prognostico interno molecolare (IPSS-M).
  • Linfoma a cellule T (periferico e cutaneo) o linfomi a cellule mantellari. I pazienti devono aver fallito ≥ 2 linee di terapia.
  • Linfoma primario del sistema nervoso centrale (SNC) che ha fallito ≥ 2 linee di terapia.
  • Linfoma follicolare recidivante o refrattario; o macroglobulinemia di Waldenstrom/linfoma linfoplasmocitico. Deve aver fallito ≥ 2 linee di terapia.
  • Pazienti con macroglobulinemia di Waldenström che hanno ricevuto o non sono idonei a ricevere una terapia con inibitori della BTK.

  • Leucemia linfocitica cronica (LLC)/linfoma a piccoli linfociti (SLL) recidivante o refrattario che hanno fallito ≥ 2 linee di terapia e sono stati trattati con almeno una linea precedente di un inibitore di BTK e/o un inibitore di BCL2. Necessità di CLL/SLL documentata che richiede trattamento secondo le linee guida dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) 2018.

    • NOTA: l'uso di steroidi orali fino a 20 mg al giorno sarà consentito ai pazienti che stanno sospendendo gli inibitori della BTK appena prima della registrazione. Ciò non è obbligatorio e deve essere effettuato a discrezione del medico curante del paziente.

      • Nota: tutti i pazienti appartenenti ai gruppi di malattie sopra indicati possono assumere corticosteroidi a discrezione dello sperimentatore
• PRE-REGISTRAZIONE: Conferma istopatologica o citologica delle malattie
• PRE-REGISTRAZIONE: Disponibilità a fornire campioni obbligatori di sangue, aspirato di midollo osseo, saliva e tessuto per la ricerca correlativa, a seconda del sito della malattia
• PREREGISTRAZIONE: Possibilità di deglutire pillole
• REGISTRAZIONE: performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• REGISTRAZIONE: aspettativa di vita ≥ 3 mesi

• REGISTRAZIONE: Malattia misurabile o valutabile:

  • Per le neoplasie istiocitiche e il linfoma la malattia misurabile è definita come misurabile mediante TC (TC dedicata o porzione TC di una PET/TC) o RM: per essere considerata misurabile, deve essere presente almeno una lesione che abbia un singolo diametro ≥ 1,5 cm per malattie non del sistema nervoso centrale. Per le malattie coinvolte nel sistema nervoso centrale, sarebbe appropriata la conferma con la risonanza magnetica con qualsiasi dimensione.

    • NOTA: le lesioni cutanee possono essere utilizzate se l'area è ≥ 1,5 cm in almeno un diametro e fotografata con un righello. Sono idonei anche i pazienti con malattia valutabile mediante PET/TC purché la malattia valutabile sia linfoma accertato tramite biopsia o neoplasie a cellule istiocitiche/dendritiche.
  • Per tutte le altre malattie ammissibili elencate-N/A
• REGISTRAZIONE: Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (ottenuta ≤ 14 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (ottenuta ≤ 14 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: conta piastrinica ≥ 80 x 10^9/L (ottenuta ≤ 14 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: Globuli bianchi (WBC) ≥ 2,5 x 10^9/L (ottenuti ≤ 14 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuta ≤ 14 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato transaminasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico) (ottenuti ≤ 14 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN e clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (ottenuta ≤ 14 giorni prima della registrazione)
• REGISTRAZIONE: test di gravidanza su urina o siero negativo effettuato ≤ 7 giorni prima della registrazione, solo per le persone in età fertile

• REGISTRAZIONE: I pazienti sessualmente attivi e i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace associato a un basso tasso di fallimento prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

  • Nota: sono considerati contraccettivi efficaci: pillola contraccettiva orale; preservativo più spermicida; diaframma più spermicida; paziente o partner chirurgicamente sterile; paziente o partner in postmenopausa da più di 2 anni; o agente/dispositivo iniettabile o impiantabile
• REGISTRAZIONE: fornire il consenso informato scritto
• REGISTRAZIONE: Possibilità di completare i questionari da soli o con assistenza
• REGISTRAZIONE: Disposto a tornare all'istituto arruolante per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio).

Criteri di esclusione:

• PRE-REGISTRAZIONE: Pazienti con MPN con metastasi attive note al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa.

  • Nota: i pazienti con istiocitosi e linfoma che assumono steroidi possono arruolarsi

• REGISTRAZIONE: Una delle seguenti condizioni perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sul feto e sul neonato in via di sviluppo sono sconosciuti:

  • Persone incinte
  • Persone infermieristiche
  • Persone in età fertile (e persone in grado di generare un figlio) che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata
• REGISTRAZIONE: malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association o infarto del miocardio, angina instabile grave, bypass coronarico/arteria periferica, insufficienza cardiaca congestizia ≤ 6 mesi prima della registrazione
• REGISTRAZIONE: intervallo QT corretto (utilizzando la formula di correzione di Fridericia) (QTcF) di > 470 msec

• REGISTRAZIONE: Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), HTLV-1, virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV):

  • Infezione attiva con (HIV) e conta delle cellule T CD4+ < 350 μL.
  • Pazienti con carica virale HIV rilevabile e non in terapia antiretrovirale (ART) per ≥ 4 settimane.

  • Eccezioni:

    • I pazienti con una storia di epatite B o C sono ammessi se l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV o l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV non sono rilevabili.
    • Pazienti con infezione da HIV attiva e conta di cellule T CD4+ ≥ 350 μL in trattamento antiretrovirale attivo
• REGISTRAZIONE: infezioni batteriche, virali o fungine attive, incontrollate, che richiedono terapia sistemica

• REGISTRAZIONE: uso concomitante di forti inibitori e induttori del CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 e forti inibitori e induttori del CYP3A4 entro cinque emivite del farmaco attivo prima della registrazione e durante lo studio.

  • Nota: la somministrazione di potenti inibitori e induttori del CYP3A4 deve essere interrotta per cinque emivite del farmaco attivo prima di iniziare il farmaco in studio ed evitata durante lo studio

• REGISTRAZIONE: uso concomitante di eventuali integratori a base di erbe.

  • Nota: gli integratori assunti prima di iniziare il farmaco in studio devono essere discussi con lo sperimentatore principale poiché periodi di washout diversi possono essere clinicamente indicati e necessari

• REGISTRAZIONE: Una qualsiasi delle seguenti terapie precedenti utilizzate come trattamento primario del cancro:

  • Terapie mirate diverse dagli anticorpi monoclonali (ad esempio inibitori delle chinasi) ≤ 2 settimane prima della registrazione.
  • Anticorpi monoclonali ≤ 6 settimane o ≥ 5 emivita, a seconda di quale sia il più breve, prima della registrazione.
  • Chemioterapia ≤ 4 settimane prima della registrazione (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C.
  • Intervento chirurgico ≤ 4 settimane prima della registrazione
  • Qualsiasi terapia sperimentale ≤ 4 settimane prima della registrazione

  • Radioterapia ≤ 4 settimane prima della registrazione

    • Eccezioni:

      • È consentita la radioterapia palliativa ≥ 2 settimane prima della registrazione per il controllo dei sintomi correlati alla massa tumorale (ad es., controllo del dolore derivante da una metastasi ossea discreta), a meno che il campo di radiazione non includa organi per i quali la radioterapia potrebbe provocare determinate tossicità dirette sugli organi (ad es. esofagite indotta da radiazioni), che potrebbe complicare l’interpretazione del profilo di sicurezza del Q702.
      • Le tossicità indotte dalle radiazioni che potrebbero interferire con l'interpretazione del profilo di sicurezza Q702 dovrebbero tornare a ≤ grado 1 prima della registrazione.
      • Ai pazienti che ricevono radiazioni palliative destinate a ridurre il rischio di una potenziale frattura patologica deve essere concesso un periodo ≥ 4 settimane dall'ultimo trattamento radioterapico per riprendersi da qualsiasi tossicità indotta da radiazioni e per consentire un adeguato periodo di osservazione rispetto al potenziale rischio di una frattura patologica. frattura

• REGISTRAZIONE: mancato recupero dagli effetti acuti e reversibili della terapia precedente a ≤ grado 1 o al basale del paziente prima della registrazione.

  • NOTA: sono ammessi pazienti con effetti cronici come neuropatia, affaticamento, cheratite/cheratopatia, anoressia, ecc.
• REGISTRAZIONE: malattie sistemiche in comorbilità o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti

• REGISTRAZIONE: disturbi dell'epitelio pigmentato retinico (RPE)/fotorecettori attivi come retinite pigmentosa, distrofie dei coni e dei bastoncelli, distrofia di Bests, malattia di Stargardt (STGD), degenerazione maculare, distacco della retina e cornea opaca. Eccezioni:

  • Una lieve visione offuscata, correlata all'età o dovuta a disturbi oculari o sistemici (ad es. diabete, secchezza oculare, cataratta, anomalia della rifrazione non corretta) può essere consentita a discrezione dell'oculista se ritenuta non costituente prova di retinopatia preesistente ( (ad esempio, retinopatia diabetica grave non proliferativa o proliferativa) o una condizione che può potenzialmente causare una predisposizione alla retinopatia indotta da farmaci. [ad esempio, grave malattia vascolare retinica con emorragie intraretiniche sparse, macchie di cotone idrofilo e anomalie microvascolari intraretiniche (IRMA)]
  • I pazienti con un solo occhio valutabile e senza evidenza di retinopatia preesistente possono essere ammessi a discrezione dello sperimentatore principale.
• REGISTRAZIONE: secondo tumore maligno attivo che richiede un trattamento che interferirebbe con la valutazione della risposta del cancro primario o con l'interpretazione della sicurezza di questo protocollo terapeutico