Niraparib e Neratinib nei tumori solidi avanzati con coorte di espansione nel carcinoma ovarico avanzato (iNNOVATE)

Criterio di inclusione:

• Caratteristiche della malattia
• Fase 1: pazienti con tumori solidi avanzati, esclusi i tumori primitivi del SNC e della prostata, che sono progrediti durante o dopo il trattamento con terapie approvate o per i quali non è disponibile una terapia standard efficace o
• Fase 1b: pazienti di sesso femminile con carcinoma ovarico che:
• Sono resistenti al platino (sono progrediti entro 6 mesi dal termine della terapia con platino) e
• Hanno ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia e
• Non avere una mutazione germinale BRCA
• Malattia misurabile o valutabile da RECIST 1.1
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG 0 o 1

• Adeguata funzionalità del midollo osseo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3
  • Piastrine ≥ 100.000/mm3 (non trasfuse)
  • Emoglobina ≥9 g/dL (non trasfusa)

• Adeguata funzionalità renale come definita di seguito:

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'OR di laboratorio calcolato
  • O effettiva clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (vedere Appendice 2 per la formula di Cockcroft-Gault per il calcolo della clearance della creatinina)

• Adeguata funzionalità epatica come definita di seguito:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN per il laboratorio OPPURE bilirubina diretta ≤ 1,0 x ULN
  • Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤ 2,5 x ULN (≤ 3 x ULN quando sono presenti metastasi epatiche)
• I pazienti che ricevono corticosteroidi possono continuare fintanto che la loro dose è stabile per almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo
• I pazienti devono accettare di non donare il sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio

• Una donna in età fertile (WCBP) deve sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo documentato entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e accettare di astenersi da attività che potrebbero portare a una gravidanza dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

  • ≥45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per> 1 anno
  • Le pazienti che sono state amenorreiche per <2 anni senza storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale alla valutazione di screening
  • Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il ​​paziente deve essere disposto a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le informazioni devono essere acquisite in modo appropriato all'interno dei documenti di origine del sito. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.
• Il partecipante deve accettare di non allattare al seno durante lo studio o per 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Il partecipante di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose del trattamento in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.
• Il partecipante deve accettare di non donare sperma durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane, o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del trattamento in studio
• Iscrizione simultanea a qualsiasi altro studio clinico interventistico
• Diarrea attiva e incontrollata che porta a disidratazione o disturbi elettrolitici non controllati con replezione orale
• Infezione incontrollata grave (cioè di grado ≥ 3).
• Intervento chirurgico maggiore ≤ 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e il paziente deve essersi ripreso da eventuali effetti chirurgici.
• - Radiazione che comprende> 20% del midollo osseo entro 2 settimane o qualsiasi radioterapia entro 1 settimana, prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Trasfusione di piastrine o globuli rossi ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Ricezione di fattori stimolanti le colonie (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti [GCSF], fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi [GM-CSF] o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML)
• Metastasi cerebrali o leptomeningee note
• Diagnosi, rilevamento o trattamento di un altro tipo di tumore invasivo ≤ 2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio

• Malattia cardiaca attiva o clinicamente significativa inclusa una delle seguenti;

  • Angina instabile (p. es., sintomi di angina a riposo) o insorgenza di angina entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  • - Diagnosi di infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Ipertensione incontrollata
• Incapacità di deglutire farmaci
• Ipersensibilità nota ai componenti o agli eccipienti di niraparib o neratinib
• Condizione o ostruzione nota o sospetta di malassorbimento Nota: l'uso di supplementi di enzimi pancreatici è consentito per controllare il malassorbimento

• Incapacità di spostare i farmaci come segue:

  • Antiacidi (p. es., carbonato di calcio): somministrare almeno 3 ore dopo la somministrazione di neratinib
  • Antagonisti del recettore H2: la dose deve essere assunta almeno 2 ore dopo o 10 ore prima della somministrazione di neratinib

• Trattamento in corso pianificato con altri farmaci che si ritiene possano potenzialmente avere interazioni avverse con uno dei farmaci inclusi nel trattamento in studio:

  • Inibitori della pompa protonica (IPP). Deve interrompere l'uso 10 giorni prima di iniziare la terapia in studio.
  • Substrati della glicoproteina P (P-gp) ad alto rischio (p. es., digossina, dabigatran).
  • Inibitori forti o moderati del CYP3A4 e/o induttori forti o moderati del CYP3A4. Esempi di inibitori clinici e induttori clinici per il metabolismo mediato da P450 e la classificazione delle interazioni forti, moderate e deboli sono disponibili sul sito web della FDA: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
  • Se tali farmaci sono stati utilizzati, i pazienti devono aver interrotto questi agenti ≥ 2 settimane prima di iniziare il trattamento in studio.
• Gravidanza o allattamento
• Condizione medica, psicologica o sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio del paziente o limitare l'aderenza del paziente ai requisiti dello studio