Isatuximab e Iberdomide come immunoterapia ad alto rischio nel mieloma fumante (MODIFY)

Criteri di inclusione:

1. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare le visite previste dal protocollo, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di studio.
2. Età ≥ 18 anni

3. Con diagnosi di mieloma smoldering (SMM) entro 5 anni dalla registrazione dello studio E con diagnosi di SMM a rischio intermedio o alto entro 2 anni dalla registrazione.:

   • vale a dire ai pazienti potrebbe essere stato diagnosticato de novo un mieloma senza fiamma a rischio intermedio o alto entro 2 anni dalla registrazione dello studio OPPURE
   • ai pazienti potrebbe essere stato diagnosticato un mieloma senza fiamma di livello basso o basso-intermedio entro 5 anni dalla registrazione dello studio e quindi la loro classificazione di rischio è cambiata in rischio intermedio o alto entro 2 anni dalla registrazione dello studio.

4. Diagnosi di SMM a rischio intermedio o alto definito dai criteri diagnostici dell'IMWG e dalla stratificazione del rischio SMM dell'IMWG. Il rischio intermedio o alto è definito dalla presenza di 2 o più dei seguenti fattori:

   • Infiltrato plasmacellulare del midollo osseo >20%
   • Paraproteine ​​sieriche >20 g/l
   • Rapporto catene leggere libere (SFLC) nel siero >20 (ma <100)
   • Presenza di guadagno t(4;14), t(14;16), del 17p, del 13q o 1q mediante studi di ibridazione in situ fluorescente (FISH). Le anomalie del numero di copie saranno considerate significative se presenti in ≥ 20% delle cellule.

5. Malattia misurabile con almeno uno dei seguenti:

   • Paraproteina ≥ 5 g/l
   • Catene leggere libere nel siero ≥100 mg/l con rapporto anomalo delle catene leggere
   • Proteina di Bence Jones ≥200 mg/24 ore
6. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
7. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
8. Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN (se vengono testati ALT e AST, entrambi devono soddisfare questo criterio)

9. Funzione midollare adeguata:

   • Neutrofili ≥ 1,0 x 109/L (a meno che il partecipante non abbia una diagnosi nota/sospetta di neutropenia familiare o razziale, nel qual caso è consentito un ANC ≥ 0,75 x 109/L),
   • Emoglobina (Hb) ≥ 100 g/l
   • Piastrine ≥ 75 ×109/L
10. Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/minuto, secondo la formula di Cockcroft-Gault, dopo correzione di cause reversibili (es. disidratazione, ipercalcemia, sepsi)
11. Disposto a rispettare i requisiti contraccettivi dello studio

Criteri di esclusione:

1. Mieloma multiplo che richiede trattamento, come definito dai criteri IMWG SLiM-CRAB o CRAB.
2. Gammapatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS), plasmocitoma solitario, amiloidosi primaria da catena leggera dell'amiloide (AL).
3. Mieloma latente a rischio basso o intermedio secondo i criteri IMWG
4. Ha ricevuto un precedente trattamento per mieloma, mieloma latente o plasmocitoma solitario.
5. Trattamento con qualsiasi altra radioterapia/chemioterapia/terapia mirata antitumorale standard, inclusa la terapia sperimentale (definita come trattamento per il quale non esiste attualmente alcuna indicazione approvata dall'autorità regolatoria) entro 4 settimane prima della registrazione.

6. Paraproteine ​​o catene leggere libere sieriche in rapido aumento, definite come uno dei seguenti eventi che si verificano nell'arco di 2 mesi:

   • raddoppio della proteina M sierica (aumento minimo 5 g/l)
   • aumento della proteina M sierica di ≥ 10 g/L
   • aumento del livello di catene leggere libere (FLC) coinvolte nel siero di ≥ 200 mg/L (più un rapporto anomalo)
   • aumento della proteina di Bence Jones di ≥500 mg/24 ore
7. Trattamento con corticosteroidi con una dose >10 mg di prednisone o equivalente al giorno entro 28 giorni dall'inizio dei farmaci in studio.
8. Angina instabile o infarto miocardico nei 4 mesi precedenti la registrazione, insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA, angina non controllata, storia di grave malattia coronarica, aritmie ventricolari gravi non controllate, sindrome del seno malato o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o sistema di conduzione di grado 3 anomalie a meno che il paziente non abbia un pacemaker.

9. Tumori maligni invasivi precedenti o concomitanti, ad eccezione dei seguenti:

   • Cancro cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato.
   • Riscontro accidentale di cancro alla prostata di basso grado (Gleason 3+3 o inferiore) che non richiede intervento. (La monoterapia ormonale è consentita se si prevede una sopravvivenza globale > 5 anni).
   • Carcinoma in situ della mammella o della cervice adeguatamente trattato che non richiede più intervento medico o chirurgico.
   • Qualsiasi cancro da cui il paziente è libero da malattia da almeno 3 anni.
10. Qualsiasi intervento chirurgico importante nei 21 giorni precedenti la registrazione che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe il trattamento dello studio e/o la capacità del paziente di conformarsi alle visite dello studio.
11. Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza del trattamento in studio, inclusa difficoltà a deglutire.
12. Infezione sistemica attiva
13. Risultati positivi ai test sierologici e/o alla reazione a catena della polimerasi (PCR) per l'infezione acuta o cronica da virus dell'epatite B (HBV). (Nota: i pazienti il ​​cui stato di infezione da HBV non può essere determinato dai risultati dei test sierologici [vedere il sito web del CDC https://www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf] devono essere negativi per l'HBV mediante PCR per essere idonei alla partecipazione allo studio). I pazienti con infezione occulta o precedente da HBV (definiti come HBsAg negativi e anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] positivi) possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile se sono disposti a sottoporsi al test del DNA il giorno 1 di ogni ciclo e ogni tre mesi per almeno almeno 12 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento in studio e ricevere un'appropriata terapia antivirale.
14. Risultati positivi del test per il virus dell'epatite C (HCV). Nota: i pazienti positivi all'anticorpo HCV devono essere negativi all'HCV mediante PCR per poter partecipare allo studio.
15. Risultati positivi del test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: i pazienti con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili sulla terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 ≥ 200/μL e abbiano una carica virale non rilevabile. I pazienti positivi all'HIV devono essere monitorati secondo gli standard locali/istituzionali durante il trattamento in studio.
16. Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del partecipante a questo studio.
17. Ricezione del vaccino vivo entro 30 giorni prima della registrazione, per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
18. Controindicazione alla tromboprofilassi.
19. Il partecipante presenta fattori di rischio per convulsioni o convulsioni che non sono ben controllate dai farmaci attuali.
20. Donne in gravidanza o in allattamento