Duvelisib e Venetoclax in pazienti con linfoma a cellule T recidivate o refrattario (PTCL)

Criteri di inclusione:

• Fase I: PTCL recidivate/refrattario istologicamente confermato, ad eccezione dei seguenti sottotipi di linfoma: linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) e leucemia-a cellule-prolochocitica (TPLL).
• Fase II: come la fase I
• La malattia che è progredita durante o recidiva dopo almeno due terapie precedenti.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2

• Funzione epatica adeguata definita come:

  O sierica aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 x Limite superiore di normale (Uln), bilirubina ≤ 1,5 x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica

• Funzione renale adeguata come definita da:

  o clearance della creatinina ≥ 30 ml/min; Calcolato dalla formula Cockcroft Gault o misurata da 24 ore di raccolta di urine

• I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri ematologici allo screening, a meno che non abbiano un significativo coinvolgimento del midollo osseo confermato sulla biopsia:

  • Conteggio assoluto di neutrofili ≥ 1500 cellule/mm3 (1,5 x 109/L) o ≥ 1000 cellule/mm3 (1,5 x 109/L) con coinvolgimento del midollo osseo. È consentito l'uso del fattore di crescita per raggiungere questo obiettivo
  • Conteggio piastrinico ≥ 50.000 cellule/mm3 (50 x 109/l) indipendente dalla trasfusione entro 7 giorni dallo screening
  • Emoglobina ≥8 g/dl (senza supporto trasfusionale.)

Criteri di esclusione:

• Fase I e Fase II:

  • Pazienti idonei per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)
  • Linfoma a cellule T cutanee (CTCL) e leucemia-prolocitica a cellule T (TPLL)
  • Coinvolgimento del sistema nervoso centrale sospettato e confermato
  • Trattamento precedente con Venetoclax o un inibitore PI3K.
  • Malignità attiva diversa dalla NHL che richiede una terapia in corso, ad eccezione della terapia ormonale (ad es. Cancro alla prostata sensibile alla castrazione stabile sul blocco del testosterone)

  • Pazienti che ricevono terapia sul cancro (cioè chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, chirurgia) entro 2 settimane dal ciclo 1/giorno 1 con le seguenti eccezioni:

    • Per i pazienti sulle terapie mirate, è richiesto un lavaggio di almeno cinque emivite
    • I pazienti che sperimentano un deterioramento clinico possono iniziare la terapia dopo un periodo di lavaggio più breve con previo approvazione da parte del PI
    • È consentita la terapia con corticosteroidi (prednisone o equivalente <20 mg al giorno)
    • Pazienti con carcinomi a cellule basali multipli che subiscono le escisioni sequenziali di MOH con osservazione provvisoria

  • Trapianto di cellule staminali ematologiche allogeniche entro 6 mesi dal trattamento dello studio iniziale o innesto attivo rispetto alla malattia ospite (GVHD) che richiede un trattamento o profilassi

    o I pazienti con una storia di un trapianto di cellule staminali allogeniche> 6 mesi prima di iniziare il trattamento dello studio dovrebbero essere stabili, fuori dall'immunosoppressione per almeno 2 mesi.

  • Qualsiasi infezione sistemica attiva che richiede antibiotici sistemici o altre infezioni non controllate e attive

  • Virus dell'immunodeficienza umana positiva (HIV), virus dell'epatite C (HCV) o test anticorpo del virus dell'epatite B (HBV)

    o Per HCV e HBV, anche i pazienti con evidenza di infezione precedente

  • Prove di altre condizioni non controllate clinicamente significative tra cui, ma non limitate a:

    • Infezione sistemica non controllata e/o attiva (virale, batterica o fungina)
    • Il virus dell'epatite B cronico (HBV) o l'epatite C (HCV) che richiede un trattamento. Nota: soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione per HBV (ovvero Epatite B Surface (HBS) Antigene negativo, anticorpo anti-HBS positivo e anticorpo anti-epatite B (HBC) Anticorpo negativo) o anticorpo anti-HBC positivo da immunoglobuline endovenose (IVIG)
  • Anemia emolitica autoimmune non controllata, non legata alla malattia
  • Storia di ictus o emorragia intracranica
  • Storia di grave disturbo sanguinante (emofilia A o B, malattia di von Willebrand (VWD)), storia di sanguinamento spontaneo che richiede trasfusioni di sangue o altri interventi medici, storia dell'emorragia pericolosa per la vita entro 3 mesi dalla prima dose.
  • Attualmente malattie gastrointestinali, tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale e diarrea che richiedono terapia
  • Attualmente malattie cardiovascolari clinicamente significative, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 definita dalla classificazione funzionale dell'associazione cardiaca di New York; o una storia di infarto miocardico, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'iscrizione
  • Storia cardiaca di CHF che richiede trattamento o frazione di eiezione ≤ 50% o angina cronica stabile
  • Uso di coumadina per anticoagulazione (altri anticoagulanti consentiti)
  • Allattante o incinta
  • Incapace di deglutire capsule o sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino
  • Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sono forti inibitori o induttori del CYP3A (vedi Appendice D)
  • Trattamento con uno dei seguenti entro 7 giorni prima della prima dose di farmaco di studio:
  • Terapia steroidea per intenti anti-neoplastica (definita come prednisone o equivalente> 20 mg al giorno)
  • Inibitori del citocromo P450 3A (CYP3A) moderati o forti (vedere Appendice D per esempi)
  • Induttori CYP3A moderati o forti (vedi Appendice D per esempi)

  • Somministrazione o consumo di uno dei seguenti 7 giorni prima della prima dose di farmaco di studio:

    • Prodotti di pompelmo o pompelmo
    • Arance a Siviglia (compresa la marmalade contenente arance a Siviglia)
    • Frutto stellare