L'effetto combinato di n-acetil cisteina e metformina nei pazienti con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS)

La sindrome ovarica policistica (PCOS) è una delle malattie endocrine prevalenti che colpiscono le donne nelle nazioni industrializzate e in via di sviluppo, con una prevalenza che varia dall'8% al 13%. I criteri più ampiamente accettati per la diagnosi della sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) sono i criteri di Rotterdam stabiliti nel 20032. Secondo questi criteri, viene fatta una diagnosi se un paziente soddisfa almeno due dei seguenti tre criteri:

I criteri di Rotterdam

La sindrome ovarica policistica viene diagnosticata quando sono soddisfatti 2 criteri su 3:

1. Oligo-or/e anovulazione
2. Iperandrogenismo clinico (acne, irsutismo, alopecia) o iperandrogenismo biochimico.
3. Morfologia ovarica policistica su ecografia transvaginale o ormone antimulleriano elevato.

Ed esclusione di altre eziologie (iperplasia surrenale congenita, tumori secernenti in androgeni, sindrome di Cushing).

Le linee guida basate su prove internazionali del 2023 per la valutazione e la gestione della PCOS si sono basate sui criteri di Rotterdam enfatizzando valutazioni più complete.

Questi aggiornamenti evidenziano la necessità di considerare una gamma più ampia di fenotipi, valutare i rischi metabolici e dare priorità alle cure individualizzate e incentrate sul paziente.

Algoritmo: screening e valutazione diagnostica

Passaggio 1:

Cicli mestruali irregolari + iperandrogenismo clinico

• Escludi altre cause* = diagnosi.

Passaggio 2:

Cicli mestruali irregolari senza iperandrogenismo clinico • Test per iperandrogenismo biochimico ed escludere altre cause* = diagnosi

Passaggio 3:

Se solo cicli irregolari o solo iperandrogenismo

1. Adolescenti: ultrasuoni o AMH non è indicato = considerato a rischio di PCOS e rivalutato in seguito

2. Adulti: ultrasuoni per la morfologia ovarica policistica (PCOM) * o l'ormone anti-mulleriano (AMH), se positivo (escludere altre cause) * = diagnosi

   • Esclusione di altre cause = TSH, prolattina, FSH o, se clinicamente indicato, esclude altre cause (ad es. Sindrome di Cushing, tumori surrenali, ecc.) Cicli mestruali irregolari da 1 a <3 anni dopo il menarca: la lunghezza del ciclo è inferiore a 21 giorni o più di 45 giorni.

> 3 anni dopo il menarca fino alla perimenopausa: la lunghezza del ciclo è inferiore a 21 giorni, più di 35 giorni o meno di 8 cicli all'anno.

> 1 anno post-menarca: qualsiasi ciclo che dura più di 90 giorni. AMENORRREA primaria: nessuna mestruazione all'età di 15 o più di 3 anni dopo l'inizio dello sviluppo del seno (Thelarche).

L'iperandrogenismo biochimico elevato il testosterone totale o libero o indici calcolati di iperandrogenismo clinico libero di testosterone libero sono necessari una storia completa e un esame fisico. Adulti: acne, perdita di capelli femminili e irsutismo. Adolescenti: acne grave e irsutismo.

Nota l'impatto psicosociale negativo dell'iperandrogenismo clinico. Sono preferite le scale visive standardizzate, incluso il punteggio di Ferriman Gallway modificato (MFG), un punteggio di ≥ 4-6 = irsutismo.

Morfologia dell'ovaio ad ultrasuoni e policistica (PCOM) e ormone anti-mulleriano (AMH) usando trasduttori ad ultrasuoni con una larghezza di banda di frequenza tra cui 8 MHz, la soglia PCOM è un numero follicolo per ovaio di ≥ 20 e/o un volume ovarico ≥ 10 ml su entrambi su di ovaia, evitando corpora lutea, cisti o follicoli dominanti.

Possono essere usati AMH sierici o ultrasuoni, ma non entrambi per evitare una diagnosi eccessiva, è possibile utilizzare AMH sierico per definire la PCOM negli adulti come alternativa all'ecografia pelvica o addominale.

Le persone con PCOS spesso sperimentano vari esiti metabolici e riproduttivi come obesità, resistenza all'insulino (IR), stress ossidativo (OS), irsutismo, acne, mestruazioni irregolari e infertilità, nonché conseguenze a lungo termine tra cui il cancro e le malattie cardiovascolari.

La causa della PCOS è ancora sconosciuta, nonostante le prove che indicano la patofisiologia della condizione è principalmente guidata dalla produzione di elevate quantità di androgeni e IR. Inoltre, la ricerca ha dimostrato che l'OS è collegato a IR, iperinsulinemia, iperandrogenismo, condizioni infiammatorie persistenti, anomalie nel metabolismo dei grassi e dei carboidrati, la disfunzione ovarica e gli esiti sfavorevoli della gravidanza. Di conseguenza, la terapia antiossidante potrebbe essere utile nella gestione della PCOS. I pazienti con PCOS cercano spesso un trattamento per una varietà di sintomi, tra cui irregolarità mestruali, sanguinamento mestruale pesante, acne, irsutismo e sfide di gestione del peso.

La gestione della PCOS è in genere adattata per affrontare questi sintomi specifici, con una gamma di opzioni terapeutiche disponibili a seconda della presentazione del paziente. L'irregolarità mestruale e il sanguinamento pesante nei pazienti con PCOS possono essere gestiti attraverso interventi sullo stile di vita, come dieta e esercizio fisico volta a raggiungere una riduzione del peso del 5%-10%8 o utilizzando contraccettivi ormonali combinati. Questi possono includere norethindrone acetato orale (5 mg al giorno per 7 giorni ogni 30-90 giorni, o 5 mg al giorno per 3 settimane dopo e 1 settimana di riposo), etinil extradiolo (20-35 mcg di etinil estradiolo in combinazione con un progestin), o Drospirenone orale (4 mg per 24 giorni, seguito da 4 giorni di placebo). Nei casi in cui i contraccettivi ormonali non sono adatti o efficaci, la metformina (1500-2000 mg al giorno a dosi divise, a partire da 500 mg e aumentando di 500 mg ogni 1-2 settimane) può essere presa in considerazione. L'integrazione di inositolo, comunemente somministrata come 4 g di mio-inositolo al giorno, è un'altra opzione che ha dimostrato di migliorare la regolarità mestruale, i disturbi metabolici e la riduzione del peso nei pazienti con PCOS.

Per la gestione dell'acne, dell'irsutismo o dell'alopecia, i trattamenti di prima linea includono contraccettivi ormonali combinati per affrontare i sintomi androgeni. Inoltre, i trattamenti topici per l'irsutismo, come il 13% di eflornitina, possono aiutare a ridurre i peli del viso indesiderati. Minoxidil (soluzione 2%, applicata due volte al giorno) viene comunemente usato per il trattamento dell'alopecia. I trattamenti di acne topici o orali dovrebbero seguire le linee guida dermatologiche generali, a seconda della gravità della condizione.

Il sovrappeso o l'obesità sono comunemente affrontati attraverso interventi sullo stile di vita. La metformina (1500-2000 mg al giorno a dosi divise, con titolazione graduale a partire da 500 mg) può essere utilizzata per migliorare la sensibilità all'insulina e aiutare la gestione del peso.

Per l'induzione dell'ovulazione, il letrozolo (2,5 mg-7,5 mg per 5 giorni) è considerato un trattamento di prima linea per l'induzione dell'ovulazione in molte linee guida. Per confermare l'ovulazione riuscita, si raccomanda di misurare i livelli sierici di progesterone circa 3 settimane dopo l'inizio del letrozolo. La metformina (1500-2000 mg al giorno) può anche essere utilizzata per migliorare la funzione ovulatoria. Il clomifene viene anche usato per indurre l'ovulazione, a partire da 50 mg al giorno per 5 giorni dai giorni 2-5 del ciclo. Se inefficace, la dose può essere aumentata a 100 mg o 150 mg nei cicli successivi per un massimo di 6 cicli.

La n-acetil cisteina (NAC) ha proprietà antiossidanti ed è essenziale per la produzione di glutatione da parte del corpo e sia il glutatione che il NAC sono potenti antiossidanti. Promuovendo la sintesi dell'ormone della glutatione sintetasi (GSH), NAC aiuta a inibire l'OS, prevenendo l'IR indotto dall'iperinsulinemia e proteggendo i recettori dell'insulina dal danno ossidativo. La NAC probabilmente migliora l'attività del recettore dell'insulina, portando ad un aumento del consumo di glucosio, il che indica una migliore sensibilità all'insulina. IR, dislipidemia e iperomocisteinemia sono fattori di rischio per la cardiopatia ischemica nelle donne con PCOS. La NAC è stata utilizzata come agente terapeutico per migliorare i livelli di omocisteina e i profili lipidici, che a loro volta hanno dimostrato di influenzare l'attività del recettore dell'insulina. Di conseguenza, la causa principale di PCOS è stata alleviata e i livelli di insulina sono diminuiti. Le proprietà antiossidanti di NAC sono state utilizzate in più studi clinici condotti su femmine PCOS infertili per aumentare la qualità degli ovociti e il tasso di ovulazione.

In questo studio, gli investigatori valuteranno e confronteranno l'efficacia della combinazione di metformina e NAC rispetto alla sola metformina su aspetti clinici, metabolici, ormonali e biochimici nei pazienti con PCOS.