Studio dell'immunoterapia adattiva con VEGFR-TKI in pazienti con RCC avanzato

Criteri di inclusione:

• Carcinoma a cellule renali renali avanzate o metastatiche non resecabili per includere solo istologia a cellule chiare predominante.
• Età ≥ 18 anni o più al momento della firma del consenso informato.
• Stato di performance del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di ≤ 2 entro 28 giorni prima della registrazione.

• Disponibilità di campioni di tumore archivistici fissati in formalina, incorporati (FFPE), quando disponibili, e la volontà del soggetto di sottoporsi a una nuova biopsia tumorale prima dell'inizio del trattamento se il tessuto archivistico non è disponibile.

  • Se una lesione bersaglio viene biopsata allo screening, questa lesione deve essere seguita come lesione non bersaglio dopo la biopsia a meno che non sia l'unica lesione target del paziente.
  • Se esiste una sola lesione target, dovrebbe essere seguita come una lesione bersaglio a prescindere.
  • Il campione d'archivio deve contenere un adeguato tessuto tumorale vitale.
  • Il campione può essere costituito da un blocco tissutale (preferito e dovrebbe contenere il più alto grado di tumore) o almeno 30 sezioni seriali non macchiate. L'aspirazione/ biopsia di aghi sottili, le spazzole, il pellet cellulare di versamento pleurico, la lesione ossea, l'aspirato/ biopsia del midollo osseo non sono accettabili.
• Non hanno avuto una terapia sistemica precedente (trattamento naïve) per il carcinoma a cellule renali a cellule chiare metastatiche (MCCRCC). Non è consentita una precedente terapia neoadiuvante o adiuvante ricevuta per CCRCC localizzato.
• Malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi RECANDO 1,1 entro 28 giorni prima della registrazione.
• Deve dimostrare un'adeguata funzione ematologica, epatica e renale con tutti i laboratori di screening da ottenere entro 28 giorni prima del primo trattamento dello studio.
• Le femmine di potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza sierica negativo entro 28 giorni prima della registrazione. NOTA: le femmine sono considerate potenziali in età fertile a meno che non siano chirurgicamente sterili (hanno subito un'isterectomia, legatura bilaterale tubale o ooforectomia bilaterale) o sono naturalmente postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi.
• Le femmine del potenziale di gravidanza e dei maschi devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o a utilizzare 2 forme di metodi efficaci di contraccezione dal momento del consenso informato fino a 150 giorni dopo l'interruzione del trattamento per le femmine e 210 giorni dopo l'interruzione del trattamento per i maschi. I due metodi di contraccezione possono essere composti da due metodi di barriera o un metodo di barriera più un metodo ormonale.
• Come determinato dal medico iscritto o dal protocollo, deve avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare il consenso informato scritto e rispettare le procedure di studio per l'intera durata dello studio per essere ammissibili alla partecipazione allo studio.
• I pazienti con epatite B, epatite C o HIV ben controllati saranno considerati idonei.

Criteri di esclusione:

• Ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane e/o ha ricevuto la radioterapia entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 (C1D1).
• Ha ricevuto una precedente terapia anti-cancro sistemica per RCC (ad es. VEGF/VEGFR, chemioterapia o agenti di miratura mTOR). Nota: la precedente terapia neoadiuvante/adiuvante per CCRCC è accettabile se l'ultima dose è stata ricevuta più di 3 mesi dall'inizio di C1 D1.
• Ha una storia di grave reazione di ipersensibilità (ad es. Ipotensione di eritema generalizzata, broncospasmo, angiedema o anafilassi) ad axitinib o pembrolizumab.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica che supera la dose di corticosteroidi fisiologici o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima di C1D1.

Nota: i soggetti con vitiligine, la sindrome di Sjögren, il diabete di tipo 1 o l'asma/atopia infantile risolto non saranno esclusi dallo studio. I soggetti che richiedono un uso intermittente di broncodilatatori, steroidi per inalazione o iniezioni di steroidi locali non saranno esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo o insufficienza surrenale o ipofisaria che sono stabili sulla sostituzione ormonale non saranno esclusi dallo studio.

• Ha una malignità aggiuntiva nota che è progredita o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 1 anno. Nota: il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, il carcinoma della vescica superficiale o il carcinoma in situ come il carcinoma mammario in situ sono accettabili se sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
• Ha noto metastasi del SNC attive e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto dovrebbe essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza requisiti di trattamento degli steroidi per almeno 14 giorni prima di C1D1.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi negli ultimi 6 mesi o attuale polmonite.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ad es. Anticorpi HIV 1 e/o 2), che non è ben controllato.
• Ha una storia nota di epatite B (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B [HBSAG] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (ad esempio, viene rilevato l'RNA HCV [qualitativo]), che non è ben controllato.
• Ha un'anomalia gastrointestinale clinicamente significativa (GI) tra cui: malassorbimento, resezione gastrica totale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influire sull'assorbimento dei farmaci assunti per via orale. Il sanguinamento gastrointestinale attivo, come evidenziato da ematemesi, ematochezia o melena negli ultimi 3 mesi senza evidenza di risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia. Lesione metastatica intraluminale con sospetto sanguinamento, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa o altre condizioni gastrointestinali associate ad un aumento del rischio di perforazione.
• Durante lo screening verrà eseguito ECG a 12 lead. Se il QTCF iniziale risulta essere> 500 msec, dovrebbero essere eseguiti altri due ECG separati da almeno 3 minuti. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTCF è ≤ 500 msec, il soggetto soddisfa l'ammissibilità in questo senso.

• Ha una storia nota di una delle seguenti condizioni cardiovascolari entro 6 mesi da C1D1 di terapia:

  • Infarto miocardico
  • Angina pectoris instabile
  • Angioplastica cardiaca o stenting
  • Innesto di bypass coronarico/periferico
  • Insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV per Associazione cardiaca di New York
  • Incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio
• Ha ipertensione scarsamente controllata definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mmHg. I soggetti con screening iniziale BP ≥160/90 mmHg possono essere trattati con farmaci anti-ipertensivi per ottenere uno stato ben controllato e sono ammissibili con SBP/dbp rivalutato di Hg <150/95 mm.
• Ha prove di guarigione inadeguata della ferita o sanguinamento attivo.