Uno studio pilota di fase 2A randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di ONP-002 negli adulti con lieve lesione cerebrale traumatica

Fino a 40 partecipanti saranno randomizzati 1: 1 per ricevere ONP-002 o placebo, utilizzando un algoritmo di randomizzazione a blocchi.

• Braccio di controllo: placebo
• ARM interventistica: 8 mg di offerta ONP-002 (un analogo demetilato dell'enantiomero di progesterone) partecipanti intranasali riceveranno dosi di offerta di 8 mg di ONP-002 o placebo per 5 giorni consecutivi con un totale di fino a 9 dosi, attraverso l'amministrazione.

Se i partecipanti ricevono la loro prima dose la mattina del giorno 1, riceveranno un totale di 9 dosi. Se i partecipanti ricevono la loro prima dose la sera del primo giorno, riceveranno un totale di 8 dosi. L'ultima dose di farmaco di studio per tutti i partecipanti verrà somministrata al mattino il giorno 5.

Obiettivi endpoint per determinare la fattibilità della somministrazione di ONP-002 nei pazienti acuti MTBI entro 12 ore dalla lesione. • Tempo di iscrizione dopo lesioni e primo trattamento con ONP-002 per studiare la sicurezza e la tollerabilità di multiple in dosi di ONP-002 nei pazienti con MTBI. • Incidenza e gravità degli eventi avversi

• Cambiamenti nelle misurazioni dei segni vitali
• Cambiamenti nei risultati di laboratorio clinico
• Modifiche ai parametri ECG
• Modifica rispetto al basale nei risultati dell'esame nasale macroscopico per misurare i livelli di ONP-002 nel plasma a seguito di multiple in dosi in pazienti con MTBI. • Concentrazioni plasmatiche di ONP-002
• Il rapporto di accumulo (RAUC e RCMAX) per stabilire POC che nella somministrazione di ONP-002 entro 12 ore dalla lesione provoca biomarcatore nel sangue/cambiamenti funzionali coerenti con il meccanismo d'azione proposto. • Cambiamenti nel biomarcatore del sangue e punteggi funzionali (miglioramento clinico nel tempo) dal basale ai partecipanti trattati con ONP-002 rispetto al placebo.

Stabilire un protocollo riproducibile per la combinazione di dosaggio ONP-002 e parentesi di biomarcatore nel sangue nei pazienti MTBI per un massimo di 5 giorni dopo l'infortunio;

• Stabilire se i biomarcatori del sangue possono essere usati come endpoint di efficacia surrogato per MTBI che potrebbe essere utilizzato negli studi di fase successivi. • Correlazione tra biomarcatori del sangue e esiti segnalati dal paziente, prestazioni cognitive e prestazioni motorie visive

• Valutare la correlazione dei punteggi seguenti con i risultati iniziali dei biomarcatori del sangue positivo prima della prima dose:

  • Amnesia post-traumatica (PTA)
  • Breve perdita o alterazione della coscienza (LOC e AOC)
  • Valutazione standardizzata dello screening dei punteggi della commozione cerebrale (SAC)
• Storia medica
• Uso precedente dei farmaci
• Altezza e peso
• Demografici (tra cui età, razza, sesso ed etnia)
• Test di gravidanza
• Scansione di tomografia computerizzata (CT)
• Proteina acida fibrillare gliale nel sangue (GFAP)
• GCS
• Elenco di controllo della valutazione neurologica (LOC, PTA, AOC)
• Segni di valutazione neurologica e sintomi Elenco di controllo e tollerabilità
• Uso di farmaci concomitanti
• Esame fisico
• Monitoraggio degli eventi avversi
• Segni vitali (pressione arteriosa sistolica e diastolica, velocità di impulso, temperatura, velocità di respirazione)
• Elettrocardiogramma a 12 lead (ECG)
• Valutazioni della sicurezza di laboratorio clinico (ematologia, chimica sierica, coagulazione ed endocrinologia)
• Farmacodinamica macroscopica esame nasale

I campioni di sangue saranno raccolti durante lo studio per l'analisi dei livelli di ONP-002 e biomarcatori MTBI tra cui (ma non limitati a):

• GFAP
• Neurogranina
• ST2 (solubile interleuchina 1 simile al recettore 1) Efficacia

Gli endpoint di efficacia includeranno la seguente valutazione della gravità dei sintomi segnalati dal paziente e le valutazioni cliniche dell'integrità cognitiva e visiva:

• DOURMEAD POST-CONCUSSION SHOWNAIRE (RPQ)
• Batteria neurocognitiva Dana da 5 minuti
• King-Devick (K-D) Test del motore visivo di 3 minuti
• Valutazione dello stato funzionale a 10 e 30 giorni utilizzando la scala dei risultati di Glasgow-Sicurezza e tollerabilità estesa (GOS-E) Il numero di eventi avversi emergenti (Teaes) e il numero e la percentuale dei partecipanti con almeno un teae, sarà sintetizzato da un dizionario medico per le attività regolamentari (Meddra) Classe di organi e tabulati per ogni gruppo dose. Verranno anche presentati riassunti di Teaes per gravità e relazione. I riassunti saranno inoltre presentati per Teaes che conduce alla morte, ai teai seri e ai Teaes che portano allo studio di ritiro.

Valori osservati e cambiamenti dal basale nei segni vitali (inclusi i livelli di saturazione di ossigeno), esame nasale macroscopico, funzione polmonare, parametri ECG e parametri di laboratorio clinico continuo saranno riassunti ad ogni timepoint programmato per gruppo dose usando statistiche descrittive (n, media, deviazione standard, minimo, massimo, mediano). I dati di laboratorio clinico categorico saranno riassunti ad ogni timepoint programmato utilizzando i conteggi e le percentuali dei partecipanti e tabulati dal gruppo di dose. Le anomalie nei parametri di laboratorio clinico e nei parametri ECG QTCF saranno tabulati dal gruppo di dose che mostra conteggi e percentuali dei partecipanti.

I risultati dell'esame fisico saranno elencati solo. Farmacodinamica Le concentrazioni di biomarcatori di sangue individuale di partecipanti in ciascun timepoint saranno elencate e riassunte mediante trattamento utilizzando statistiche descrittive (N, media, deviazione standard, coefficiente di variazione, minima, massima, mediana e media geometrica) per ciascun gruppo di dose.

Efficacia osservati valori e cambiamenti dalla linea di base delle misure di efficacia (RPQ, test di neurocognizione DANA 5 minuti, test motorio visivo K-D 3 minuti, GOS-E) saranno riassunti ad ogni punto orario pianificato dal braccio di trattamento usando statistiche descrittive (N, media, deviazione standard, minimo, massimo, mediano).

I partecipanti saranno sottoposti a screening per l'ammissibilità allo studio nel dipartimento di emergenza dell'ospedale il giorno 1. I partecipanti ammissibili saranno trasferiti e confinati nel sito clinico fino al completamento delle valutazioni della prima dose post il primo giorno, dopo di che saranno scaricati. I partecipanti riceveranno una telefonata giornaliera (promemoria per amministrare) dal personale della clinica nei giorni in cui sono tenuti a auto-somministrazione a casa e per completare il loro diario di studio. I partecipanti allo studio saranno quindi tenuti a partecipare alla struttura di ricerca clinica per ulteriori valutazioni dello studio sui giorni 2, 5 e 10 e una valutazione di fine studio il giorno 30. Le valutazioni dello studio infermieristico a domicilio possono essere fornite per i partecipanti che non sono in grado di partecipare alla struttura di ricerca clinica per visite programmate.

Se i partecipanti sperimentano eventi avversi clinicamente significativi (eventi avversi), possono rimanere nel sito di studio per ulteriori osservazioni a discrezione del principale investigatore (PI).

La durata massima totale dello studio previsto per i partecipanti sarà di 30 giorni, che include uno screening il giorno 1, un periodo di trattamento di 5 giorni e un periodo di follow-up di 25 giorni.

ONP-002 è in fase di sviluppo per il trattamento di MTBI (commozione cerebrale). È stato completato uno studio sugli adulti sani di Fase 1 che esplora la sicurezza e la tollerabilità del singolo e multiplo ascendente nelle dosi di ONP-002. L'attuale studio di fase IIA mira a stabilire che l'ONP-002 è sicuro e fattibile per l'acuto (prima dose somministrata entro 12 ore di lesione) in somministrazione in pazienti con MTBI mentre si stabiliscono protocolli per la somministrazione e la prova del concetto (POC) usando pannelli di biomarcatore del sangue, valutazioni cognitive e visive per essere utilizzati negli studi successivi.