再発膠芽腫患者の治療におけるドビチニブ (TKI258) (TKI258)

包含基準:

• -被験者、男性または女性、年齢≥18歳
• 組織学的に確認された膠芽腫の1回目または2回目の再発
• -カルノフスキーのパフォーマンススケール> 60％、ECOG ≤ 2またはWHO < 2
• -患者は、ベースラインMRIスキャンの少なくとも5日前にステロイドを使用していないか、安定した用量のステロイドを使用していなければなりません
• -放射線療法とテモゾロミドによる以前の治療、および最大2回の以前の化学療法が許可されています
• 化学療法は、以前のテモゾロミドの場合は研究に含める少なくとも4週間前、以前のニトロソウレアまたはマイトマイシンの場合は6週間前に完了している必要がありますc。
• -進行の診断前の4週間以内に放射線療法はありません。
• 治験薬による治療は、以前の低分子の場合は研究に含める少なくとも 30 日前、以前の抗体の場合は少なくとも 30 日前に完了している必要があります (例: ベバシズマブ)
• 患者は再発のために手術を受けた可能性があります。 手術後の残存および測定可能な病変を手術する場合は必要ありませんが、手術により手術後の再発が確認されている必要があります。 MRIは手術後48時間以内に利用可能でなければなりません
• -研究に含める少なくとも2週間前に手術が完了し、患者は完全に回復している必要があります
• 開頭術または頭蓋内生検部位は、ドレナージまたは蜂窩織炎がなく十分に治癒されている必要があり、基礎となる頭蓋形成術は、研究を含める時点で無傷である必要があります。

• 以下に示す適切な臓器機能：

  • 十分な骨髄予備能: ANC ≥ 1.5 x 10^9/L、血小板 ≥ 100 x 10^9/L、ヘモグロビン > 9 g/dL
  • -適切な肝機能：総ビリルビン≤1.5 x ULN（ギルバート症候群の患者を除く）、ALTおよびAST≤3.0 x ULN
  • -十分な腎機能：クレアチニン≤1.5 x ULN
• -手術を受けていない患者の場合、再発性疾患は、MRIスキャンによって明確に定義されたマージンを備えた少なくとも1つの二次元的に測定可能なコントラスト増強病変でなければなりません。最小直径は10 mmで、MRIに基づいて5 mm離れた2つ以上の軸方向スライスで見ることができます研究に含める前の2週間以内にスキャンが行われました。
• 抗けいれん療法が必要な患者は、非酵素誘導性抗てんかん薬（非 EIAED）を服用している必要があります。 以前に EIAED を使用していた患者は、非 EIAED に切り替え、試験に含める少なくとも 2 週間前に安定し、一定の用量で安定している必要があります。
• -腫瘍に関連しない手術またはその他の侵襲的処置（主要な外科的処置、開腹生検または重大な外傷） 研究に含める前の4週間以内、または研究の過程で大手術の必要性が予想される治療。
• -無作為化前の7日以内にコア生検またはその他の軽微な外科的処置はありません。 研究治療の投与の少なくとも5日前に行われた場合、中央血管アクセス装置（CVAD）の配置が許可されます。
• 患者の研究への組み入れおよび研究関連の手順 (標準治療の一部として実行されないもの) の前に、ICH/GCP および国/地域の規制に従って、書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。
• -研究の指示に従う能力があり、必要なすべての訪問に参加して完了する可能性が高い被験者

除外基準:

一般的な除外基準:

• 同意が得られない被験者
• -この臨床試験の性質、範囲、意義、および結果を理解できない法的能力のない被験者
• -治験薬または類似の化学構造を持つ薬物に対する過敏症の既知の病歴
• -別の臨床試験への同時参加、または臨床試験開始前30日以内の治験薬の投与を含む臨床試験への参加
• -治験責任医師の裁量により、被験者を危険にさらす可能性がある、試験結果を混乱させる可能性がある、またはこの臨床試験への被験者の参加を妨げる可能性のある身体的または精神的状態の被験者
• 薬物、薬物またはアルコールの既知または持続的な乱用

効能・効果別除外基準：

• -MRIによる現在/アクティブな腫瘍内出血の証拠
• 2回以上の再発
• -補正QT時間の延長（QTc）> 450 ms（男性患者）および≥ 460 ms（女性患者）、それぞれ
• -治験責任医師の裁量により、参加を除外すべき臨床的に重要な医学的または外科的状態の患者-つまり、重度の腎疾患、重度の膵臓疾患、活動性または制御されていない感染症、制御されていない糖尿病、活動性または慢性の肝疾患（肝硬変、慢性活動性肝炎または慢性持続性肝炎） - 肝機能検査が正常な B 型または C 型肝炎ウイルスの保因者を含めることができます。

• -以下のいずれかを含む、心機能障害または臨床的に重要な心疾患のある患者：

  • -制御されていない深刻な心室性不整脈の病歴または存在
  • 徐脈 (<60/分): i) 失神または変時性不全を伴う臨床的に有意な安静時徐脈 (=> 40/分)、または ii) 心拍数 < 40/分および/または心室レートの一時停止 > 3 を伴う無症候性徐脈s
  • 2-D 心エコー図 (ECHO) で評価された LVEF < 50% または正常値の下限 (どちらか高い方)

• TKI258を開始する前の6か月以内に次のいずれか:

  • 心筋梗塞（MI）、
  • 重度/不安定狭心症、
  • 冠動脈バイパス移植（CABG）、
  • うっ血性心不全（CHF）、
  • 脳血管障害（CVA）、
  • 一過性脳虚血発作（TIA）
• -SBP≧160mmHgおよび/またはDBP≧100mmHgによって定義される制御されていない高血圧、降圧薬の有無にかかわらず。 ドビチニブ (TKI258) を開始する前に、降圧薬の開始または調整が許可されている
• TKI258の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能障害またはGI疾患のある患者（例： 重度の潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または広範囲 (>1m) の小腸切除、経口薬を飲み込めない)。 以前の胃部分切除術は除外基準ではありません。
• 胃全摘術歴のある患者
• -絶対好中球数≤1.5 x 109 /Lまたは血小板数≤100 x 109 /Lまたはヘモグロビン> 9g/dLを維持するために定期的な輸血を必要とすることによって示される不十分な骨髄予備
• -血清ビリルビン≥1.5 x ULRR（既知の文書化されたギルバート症候群の患者を除く）
• -ALTまたはAST≧2.5 x ULRR。
• -Cockcroft-Gaultによって計算された血清クレアチニン> 1.5 x ULRRまたはクレアチニンクリアランスが≤50 mL /分
• 未解決の毒性 > 脱毛症（該当する場合）を除く以前の抗がん療法（放射線療法を含む）によるCTCAEグレード1
• -治験薬を開始する前の3年以内に別の原発性悪性腫瘍を有する患者。ただし、適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、または完全に切除された（R0切除）基底または扁平上皮癌を除く肌
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の診断。 HIV検査は必須ではありません
• -ステロイドを除く他の併用抗がん療法
• -現在、治療用量のワルファリンまたは同等の抗凝固薬（クマジン、リバーロキサバン、アピキサバン、ダビガトランなど）による抗凝固治療を受けている患者、または抗血小板薬（高用量のアスピリンまたはクロピドグレルなど）を投与されている患者、またはINRが1.5を超える患者。 アセチルサリチル酸 1 日 100 mg による治療または低分子量ヘパリン (LMWH) の予防的使用が許可されます。
• 大手術を受けた患者（例： 胸腔内、腹腔内または骨盤内) TKI258を開始する4週間前まで、またはそのような治療の有害作用から回復していない人
• -肺塞栓症（PE）の病歴がある患者、または過去6か月以内に未治療の深部静脈血栓症（DVT）
• MRIを受けることができない
• -心理的、家族的、社会的または地理的条件 研究プロトコルおよびフォローアップのスケジュールされた訪問の遵守を潜在的に妨げる可能性があります（研究者の裁量による）

女性の特別制限に関する除外基準:

• 現在または計画中の妊娠中または授乳中の女性
• -IMPを受ける前の陽性の妊娠検査（血液検査）
• -出産の可能性のある女性で、研究期間全体にわたって医学的に信頼性の高い避妊方法（注射可能、または埋め込み型避妊薬、または子宮内避妊器具など）を使用しておらず、使用する意思がない場合、外科的に滅菌/子宮摘出されているか、または個々のケースで調査官が十分に信頼できると考えるその他の基準
• 外科的に精管切除されていない限り、または研究者によって十分に信頼できると考えられる他の基準がない限り、研究期間全体（男性用コンドームなど）に効果的なバリア概念を使用していない、および/または使用する意思がない男性。個々のケース。