Dovitinib (TKI258) i behandling av pasienter med residiverende glioblastom (TKI258)

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersoner, mann eller kvinne, alder ≥ 18 år
• Første eller andre tilbakefall av histologisk bekreftet glioblastom
• En ytelsesskala på Karnofsky > 60 %, ECOG ≤ 2 eller WHO < 2
• Pasienter må ikke ha vært på steroider eller en stabil dose steroider i minst 5 dager før baseline MR-skanning
• Forhåndsbehandling med strålebehandling og temozolomid og maksimalt to tidligere kjemoterapier er tillatt
• Kjemoterapi må være fullført minst 4 uker før studieinkludering hvis tidligere temozolomid og 6 uker hvis tidligere nitrosourea eller mitomycin c.
• Ingen strålebehandling innen 4 uker før diagnosen progresjon.
• Behandling med undersøkelsesmedisiner må ha blitt fullført minst 30 dager før studieinkludering hvis tidligere små molekyler og minst 30 dager hvis tidligere antistoffer (f.eks. bevacizumab)
• Pasienten kan ha blitt operert for residiv. Hvis operert gjenværende og målbar sykdom etter operasjonen er ikke nødvendig, men kirurgi må ha bekreftet tilbakefall en post-operasjon. MR bør være tilgjengelig innen 48 timer etter operasjonen
• Kirurgi fullført minst 2 uker før studieinkludering og pasienter bør ha blitt helt friske
• Kraniotomi eller intrakranielt biopsisted må være tilstrekkelig helbredet fri for drenering eller cellulitt, og den underliggende kranioplastikken må virke intakt på tidspunktet for studieinkludering.

• Tilstrekkelig organfunksjon som beskrevet nedenfor:

  • Tilstrekkelig benmargsreserve: ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, blodplater ≥ 100 x 10^9/L, Hemoglobin > 9 g/dL
  • Tilstrekkelig leverfunksjon: Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt for pasienter med Gilberts syndrom), ALT og ASAT ≤ 3,0 x ULN
  • Tilstrekkelig nyrefunksjon: Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• For ikke-opererte pasienter må tilbakevendende sykdom være minst én todimensjonalt målbar kontrastforbedrende lesjon med klart definerte marginer ved MR-skanning, med minimale diametre på 10 mm, synlig på 2 eller flere aksiale skiver 5 mm fra hverandre, basert på MR skanning gjort innen to uker før studieinkludering.
• Pasienter som trenger krampestillende behandling må ta ikke-enzym-induserende antiepileptika (ikke-EIAED). Pasienter tidligere på EIAED må byttes til ikke-EIAED og stabile minst 2 uker før studieinkludering og være stabile på en konstant dose.
• Ingen ikke-tumorrelatert kirurgi eller andre invasive prosedyrer (større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade) innen 4 uker før studieinkludering, eller forventning om behovet for større kirurgi i løpet av studiebehandlingen.
• Ingen kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre innen 7 dager før randomisering. Plassering av en sentral vaskulær tilgangsenhet (CVAD) hvis utført minst 5 dager før administrasjon av studiebehandling er tillatt.
• Før pasientstudieinkludering og studierelaterte prosedyrer (som ikke ville blitt utført som en del av standardbehandling), må skriftlig informert samtykke gis i henhold til ICH/GCP og nasjonale/lokale forskrifter.
• Emner med evne til å følge studieinstruksjoner og vil sannsynligvis delta og fullføre alle nødvendige besøk

Ekskluderingskriterier:

Generelle eksklusjonskriterier:

• Personer som ikke kan gi samtykke
• Person uten rettslig handleevne som ikke er i stand til å forstå arten, omfanget, betydningen og konsekvensene av denne kliniske utprøvingen
• Kjent historie med overfølsomhet overfor undersøkelsesstoffet eller overfor legemidler med lignende kjemisk struktur
• Samtidig deltakelse i en annen klinisk utprøving eller deltakelse i en hvilken som helst klinisk utprøving som involverer administrering av et forsøkslegemiddel innen 30 dager før den kliniske utprøvingen starter
• Forsøkspersoner med en fysisk eller psykiatrisk tilstand som etter etterforskerens skjønn kan sette forsøkspersonen i fare, kan forvirre prøveresultatene, eller kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i denne kliniske prøven
• Kjent eller vedvarende misbruk av medisiner, narkotika eller alkohol

Indikasjonsspesifikke eksklusjonskriterier:

• Bevis på nåværende/aktiv intratumorblødning ved MR
• Mer enn to tilbakefall
• Forlengelse av henholdsvis korrigert QT-tid (QTc) > 450 ms (mannlige pasienter) og ≥ 460 ms (kvinnelige pasienter)
• Pasienter med en klinisk signifikant medisinsk eller kirurgisk tilstand som, i henhold til etterforskernes skjønn, bør utelukke deltakelse - dvs. alvorlig nyresykdom, alvorlig bukspyttkjertelsykdom, aktiv eller ukontrollert infeksjon, ukontrollert diabetes, aktiv eller kronisk leversykdom (cirrhose, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt) - hepatitt B- eller C-virusbærere med normale leverfunksjonstester, kan inkluderes.

• Pasienter med nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese eller tilstedeværelse av alvorlig ukontrollert ventrikkelarytmi-as
  • Bradykardi (<60/min): i) Klinisk signifikant hvilebradykardi (=> 40/min) med synkoper eller kronotropisk inkompetanse eller ii) asymptomatisk bradykardi med hjertefrekvens < 40/min og/eller pauser i ventrikkelfrekvens > 3 s
  • LVEF vurdert ved 2-D ekkokardiogram (ECHO) < 50 % eller nedre normalgrense (som noen gang er høyere)

• Noen av følgende innen 6 måneder før oppstart av TKI258:

  • Hjerteinfarkt (MI),
  • alvorlig/ustabil angina,
  • Koronar bypassgraft (CABG),
  • Kongestiv hjertesvikt (CHF),
  • Cerebrovaskulær ulykke (CVA),
  • Forbigående iskemisk angrep (TIA)
• Ukontrollert hypertensjon definert av en SBP ≥ 160 mm Hg og/eller DBP ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv medisin. Start eller justering av antihypertensiv medisin(er) er tillatt før oppstart av Dovitinib (TKI258)
• Pasienter med nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av TKI258 betydelig (f. alvorlige ulcerative sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller omfattende (>1 m) tynntarmsreseksjon, manglende evne til å svelge orale medisiner). Tidligere partiell gastrektomi er ikke et eksklusjonskriterium.
• Pasienter med tidligere fullstendig gastrektomi
• Utilstrekkelig benmargsreserve som demonstrert ved et absolutt antall nøytrofile granulocytter ≤1,5 ​​x 109 /L eller blodplateantall ≤ 100 x 109 /L eller som krever regelmessige blodoverføringer for å opprettholde hemoglobin > 9g/dL
• Serumbilirubin ≥ 1,5 x ULRR (unntatt for pasienter med kjente dokumenterte tilfeller av Gilberts syndrom)
• ALT eller AST ≥ 2,5 x ULRR.
• Serumkreatinin > 1,5 x ULRR eller en kreatininclearance på ≤ 50 mL/min beregnet av Cockcroft-Gault
• Uløst toksisitet > CTCAE grad 1 fra tidligere anti-kreftbehandling (inkludert strålebehandling) bortsett fra alopeci (hvis aktuelt)
• Pasienter med en annen primær malignitet innen 3 år før oppstart av studiemedikamentet, med unntak av adekvat behandlet in-situ karsinom i livmorhalsen, eller fullstendig utskåret (R0-reseksjon) ba-sal- eller plateepitelkarsinom i livmorhalsen. hud
• Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon. HIV-testing er ikke obligatorisk
• Annen samtidig anti-kreftbehandling unntatt steroider
• Pasienter som for tiden får antikoagulasjonsbehandling med terapeutiske doser warfarin eller tilsvarende antikoagulantia (f.eks. coumadin, rivaroxaban, apixaban, dabigatran) eller mottar blodplatehemmere (f.eks. høydose aspirin eller klopidogrel eller annet) eller har en INR >1,5. Behandling med acetylsalisylsyre 100 mg daglig eller profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner (f. intrathorax, intraabdominal eller intrapelvic) ≤ 4 uker før oppstart av TKI258 eller som ikke har kommet seg etter de uønskede effektene av slik terapi
• Pasienter med en historie med lungeemboli (PE) eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene
• Manglende evne til å gjennomgå MR
• Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanlagte besøk (etter etterforskerens skjønn)

Ekskluderingskriterier for spesielle restriksjoner for kvinner:

• Nåværende eller planlagte gravide eller ammende kvinner
• Positiv graviditetstest (blodprøve) før du får IMP
• Kvinner i fertil alder, som ikke bruker og ikke er villige til å bruke medisinsk svært pålitelige prevensjonsmetoder i hele studiens varighet (som injiserbare eller implanterbare prevensjonsmidler, eller intrauterin prevensjonsutstyr) med mindre de er kirurgisk sterilisert/hysterektomisert eller det er noen andre kriterier som etterforskeren anser som tilstrekkelig pålitelige i enkeltsaker
• Menn som ikke bruker og/eller ikke er villige til å bruke en effektiv form for barriereunnfangelse i hele studiens varighet (som mannlige kondomer) med mindre de er kirurgisk vasektomisert eller det er andre kriterier som etterforskeren anser som tilstrekkelig pålitelige. enkeltsaker.