Dovitinib (TKI258) nel trattamento di pazienti con glioblastoma recidivante (TKI258)

Criterio di inclusione:

• Soggetti, maschi o femmine, Età ≥ 18 anni
• Prima o seconda recidiva di glioblastoma confermato istologicamente
• Una scala delle prestazioni di Karnofsky > 60%, ECOG ≤ 2 o WHO < 2
• I pazienti non devono essere stati trattati con steroidi o con una dose stabile di steroidi per almeno 5 giorni prima della scansione MRI di riferimento
• È consentito un precedente trattamento con radioterapia e temozolomide e un massimo di due precedenti chemioterapie
• La chemioterapia deve essere stata completata almeno 4 settimane prima dell'inclusione nello studio se precedente temozolomide e 6 settimane se precedente nitrosourea o mitomicina c.
• Nessuna radioterapia nelle 4 settimane precedenti la diagnosi di progressione.
• Il trattamento con farmaci sperimentali deve essere stato completato almeno 30 giorni prima dell'inclusione nello studio se precedenti piccole molecole e almeno 30 giorni se precedenti anticorpi (ad es. bevacizumab)
• Il paziente potrebbe essere stato operato per recidiva. Se la malattia residua operata e misurabile dopo l'intervento chirurgico non è richiesta, ma l'intervento chirurgico deve aver confermato la recidiva post-operatoria. La risonanza magnetica dovrebbe essere disponibile entro 48 ore dall'intervento
• Intervento chirurgico completato almeno 2 settimane prima dell'inclusione nello studio e i pazienti dovrebbero essersi completamente ripresi
• Il sito della craniotomia o della biopsia intracranica deve essere adeguatamente guarito e privo di drenaggio o cellulite e la cranioplastica sottostante deve apparire intatta al momento dell'inclusione nello studio.

• Adeguata funzione degli organi come descritto di seguito:

  • Adeguata riserva di midollo osseo: ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, piastrine ≥ 100 x 10^9/L, emoglobina > 9 g/dL
  • Funzionalità epatica adeguata: bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert), ALT e AST ≤ 3,0 x ULN
  • Funzionalità renale adeguata: creatinina ≤ 1,5 x ULN
• Per i pazienti non operati la recidiva di malattia deve essere almeno una lesione con mezzo di contrasto misurabile bidimensionalmente con margini chiaramente definiti mediante scansione MRI, con diametro minimo di 10 mm, visibile su 2 o più fette assiali distanti 5 mm, sulla base di MRI scansione eseguita entro due settimane prima dell'inclusione nello studio.
• I pazienti che necessitano di terapia anticonvulsivante devono assumere farmaci antiepilettici non induttori enzimatici (non EIAED). I pazienti precedentemente sottoposti a EIAED devono essere passati a non-EIAED e stabili almeno 2 settimane prima dell'inclusione nello studio ed essere stabili con una dose costante.
• Nessun intervento chirurgico non correlato al tumore o altre procedure invasive (procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa) entro 4 settimane prima dell'inclusione nello studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico importante durante il corso del trattamento in studio.
• Nessuna biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore entro 7 giorni prima della randomizzazione. È consentito il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare centrale (CVAD) se eseguito almeno 5 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio.
• Prima dell'inclusione nello studio del paziente e delle procedure correlate allo studio (che non sarebbero state eseguite come parte dell'assistenza standard), deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali.
• Soggetti con la capacità di seguire le istruzioni dello studio e che probabilmente parteciperanno e completeranno tutte le visite richieste

Criteri di esclusione:

Criteri generali di esclusione:

• Soggetti non in grado di prestare il consenso
• Soggetto privo di capacità giuridica che non è in grado di comprendere la natura, la portata, il significato e le conseguenze di questa sperimentazione clinica
• Storia nota di ipersensibilità al farmaco sperimentale o a farmaci con una struttura chimica simile
• Partecipazione simultanea a un'altra sperimentazione clinica o partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica che comporti la somministrazione di un medicinale sperimentale entro 30 giorni prima dell'inizio della sperimentazione clinica
• Soggetti con una condizione fisica o psichiatrica che, a discrezione dello sperimentatore, può mettere a rischio il soggetto, può confondere i risultati della sperimentazione o può interferire con la partecipazione del soggetto a questa sperimentazione clinica
• Abuso noto o persistente di farmaci, droghe o alcol

Criteri di esclusione specifici dell'indicazione:

• Evidenza di emorragia intratumorale corrente/attiva mediante risonanza magnetica
• Più di due ricadute
• Allungamento del tempo QT corretto (QTc) > 450 ms (pazienti di sesso maschile) e ≥ 460 ms (pazienti di sesso femminile), rispettivamente
• Pazienti con qualsiasi condizione medica o chirurgica clinicamente significativa che, a discrezione degli investigatori, dovrebbe precludere la partecipazione - vale a dire grave malattia renale, grave malattia pancreatica, infezione attiva o non controllata, diabete non controllato, malattia epatica attiva o cronica (cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente) - possono essere inclusi i portatori del virus dell'epatite B o C con test di funzionalità epatica normali.

• Pazienti con funzionalità cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

  • Anamnesi o presenza di gravi aritmie ventricolari non controllate
  • Bradicardia (<60/min): i) bradicardia a riposo clinicamente significativa (=> 40/min) con sincopi o incompetenza cronotropa o ii) bradicardia asintomatica con frequenza cardiaca < 40/min e/o pause della frequenza ventricolare > 3 S
  • LVEF valutata dall'ecocardiogramma 2-D (ECHO) <50% o limite inferiore del normale (quale sia mai il più alto)

• Uno dei seguenti entro 6 mesi prima dell'inizio di TKI258:

  • Infarto del miocardio (MI),
  • angina grave/instabile,
  • Innesto di bypass dell'arteria coronaria (CABG),
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF),
  • Accidente cerebrovascolare (CVA),
  • Attacco ischemico transitorio (TIA)
• Ipertensione incontrollata definita da PAS ≥ 160 mm Hg e/o PAD ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima di iniziare Dovitinib (TKI258)
• Pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattie gastrointestinali che possono alterare significativamente l'assorbimento di TKI258 (ad es. gravi malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione estesa (>1m) dell'intestino tenue, incapacità di deglutire farmaci orali). Una precedente gastrectomia parziale non è un criterio di esclusione.
• Pazienti con precedente gastrectomia completa
• Riserva midollare inadeguata come dimostrato da una conta assoluta dei neutrofili ≤1,5 ​​x 109 /L o conta piastrinica ≤ 100 x 109 /L o che richiedono regolari trasfusioni di sangue per mantenere l'emoglobina > 9 g/dL
• Bilirubina sierica ≥ 1,5 x ULRR (ad eccezione dei pazienti con casi documentati noti di sindrome di Gilbert)
• ALT o AST ≥ 2,5 x ULRR.
• Creatinina sierica > 1,5 x ULRR o clearance della creatinina ≤ 50 mL/min calcolata da Cockcroft-Gault
• Tossicità irrisolta > Grado 1 CTCAE da precedente terapia antitumorale (compresa la radioterapia) eccetto alopecia (se applicabile)
• Pazienti con un altro tumore maligno primitivo entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione del carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina o del carcinoma a cellule basali o squamose completamente asportato (resezione R0) del pelle
• Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test HIV non è obbligatorio
• Altre terapie antitumorali concomitanti ad eccezione degli steroidi
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento anticoagulante con dosi terapeutiche di warfarin o anticoagulanti equivalenti (ad es. Coumadin, rivaroxaban, apixaban, dabigatran) o che ricevono agenti antipiastrinici (ad es. Aspirina ad alte dosi o clopidogrel o altro) o hanno un INR > 1,5. È consentito il trattamento con acido acetilsalicilico 100 mg al giorno o l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (LMWH).
• Pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore (ad es. intra-toracica, intra-addominale o intrapelvica) ≤ 4 settimane prima di iniziare il TKI258 o che non si sono ripresi dagli effetti avversi di tale terapia
• Pazienti con una storia di embolia polmonare (EP) o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi
• Impossibilità di sottoporsi a risonanza magnetica
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare la conformità con il protocollo di studio e le visite programmate di follow-up (a discrezione dello sperimentatore)

Criteri di esclusione relativi a restrizioni speciali per le donne:

• Gravidanza o allattamento in corso o pianificata
• Test di gravidanza positivo (analisi del sangue) prima di ricevere IMP
• Donne in età fertile, che non utilizzano e non intendono utilizzare metodi contraccettivi altamente affidabili dal punto di vista medico per l'intera durata dello studio (come contraccettivi iniettabili o impiantabili o dispositivi contraccettivi intrauterini) a meno che non siano sterilizzati/isterectomizzati chirurgicamente o non vi siano altri criteri ritenuti sufficientemente attendibili dallo sperimentatore nei singoli casi
• Uomini che non utilizzano e/o non desiderano utilizzare una forma efficace di concepimento di barriera per l'intera durata dello studio (come i preservativi maschili) a meno che non siano sottoposti a vasectomia chirurgica o vi siano altri criteri considerati sufficientemente affidabili dallo sperimentatore in singoli casi.