Dovitinib (TKI258) v léčbě pacientů s relapsem glioblastomu (TKI258)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty, muži nebo ženy, věk ≥ 18 let
• První nebo druhá recidiva histologicky potvrzeného glioblastomu
• Karnofského stupnice výkonnosti > 60 %, ECOG ≤ 2 nebo WHO < 2
• Pacienti nesmí užívat žádné steroidy nebo mít stabilní dávku steroidů po dobu nejméně 5 dnů před základním vyšetřením magnetickou rezonancí
• Je povolena předchozí léčba radioterapií a temozolomidem a maximálně dvě předchozí chemoterapie
• Chemoterapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před zařazením do studie, pokud byl podáván temozolomid, a 6 týdnů, pokud byl podáván dříve nitrosomočoviny nebo mitomycin c.
• Žádná radioterapie během 4 týdnů před diagnózou progrese.
• Léčba zkoumanými léčivy musí být dokončena alespoň 30 dní před zařazením do studie, pokud byly dříve použity malé molekuly, a alespoň 30 dní, pokud byly dříve protilátky (např. bevacizumab)
• Pacient mohl být operován pro recidivu. Pokud operované reziduální a měřitelné onemocnění po operaci není nutné, ale operace musí potvrdit recidivu po operaci. MRI by měla být dostupná do 48 hodin po operaci
• Operace byla dokončena alespoň 2 týdny před zařazením do studie a pacienti by se měli plně zotavit
• Místo kraniotomie nebo intrakraniální biopsie musí být adekvátně zhojeno bez drenáže nebo celulitidy a základní kranioplastika se musí v době zařazení do studie jevit jako neporušená.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je popsáno níže:

  • Přiměřená rezerva kostní dřeně: ANC ≥ 1,5 x 10^9/l, krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l, hemoglobin > 9 g/dl
  • Přiměřená funkce jater: Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem), ALT a AST ≤ 3,0 x ULN
  • Přiměřená funkce ledvin: Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• U neoperovaných pacientů musí být rekurentní onemocnění alespoň jednou dvourozměrně měřitelnou lézí zvyšující kontrast s jasně definovanými okraji pomocí MRI skenu, s minimálními průměry 10 mm, viditelnými na 2 nebo více axiálních řezech vzdálených od sebe 5 mm, na základě MRI skenování provedeno do dvou týdnů před zařazením do studie.
• Pacienti, kteří vyžadují antikonvulzivní léčbu, musí užívat antiepileptika neindukující enzymy (non-EIAED). Pacienti, kteří dříve užívali EIAED, musí být převedeni na léčbu bez EIAED a musí být stabilní alespoň 2 týdny před zařazením do studie a musí být stabilní při konstantní dávce.
• Žádná operace nesouvisející s nádorem nebo jiné invazivní procedury (velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění) během 4 týdnů před zařazením do studie nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
• Žádná základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok během 7 dnů před randomizací. Umístění zařízení pro centrální cévní přístup (CVAD), pokud je provedeno alespoň 5 dní před podáním studijní léčby, je povoleno.
• Před zařazením pacienta do studie a postupy souvisejícími se studií (které by nebyly provedeny jako součást standardní péče) musí být dán písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy.
• Subjekty se schopností dodržovat studijní pokyny a pravděpodobně se zúčastní a dokončí všechny požadované návštěvy

Kritéria vyloučení:

Obecná kritéria vyloučení:

• Subjekty nemohou dát souhlas
• Subjekt bez právní způsobilosti, který není schopen pochopit povahu, rozsah, význam a důsledky tohoto klinického hodnocení
• Známá anamnéza přecitlivělosti na zkoumaný lék nebo na léky s podobnou chemickou strukturou
• Souběžná účast v jiném klinickém hodnocení nebo účast v jakémkoli klinickém hodnocení zahrnujícím podávání hodnoceného léčivého přípravku do 30 dnů před zahájením klinického hodnocení
• Subjekty s fyzickým nebo psychiatrickým stavem, který podle uvážení zkoušejícího může vystavit subjekt riziku, může zkreslit výsledky hodnocení nebo může narušit účast subjektu v tomto klinickém hodnocení
• Známé nebo přetrvávající zneužívání léků, drog nebo alkoholu

Kritéria vyloučení specifická pro indikaci:

• Důkaz současného/aktivního intratumorového krvácení pomocí MRI
• Více než dvě recidivy
• Prodloužení korigovaného QT-času (QTc) > 450 ms (pacienti) a ≥ 460 ms (pacientky)
• Pacienti s jakýmkoli klinicky významným zdravotním nebo chirurgickým stavem, který by podle uvážení zkoušejících měl vyloučit účast - tj. závažné onemocnění ledvin, závažné onemocnění slinivky břišní, aktivní nebo nekontrolovaná infekce, nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo chronické onemocnění jater (cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida) - mohou být zahrnuti nosiči viru hepatitidy B nebo C s normálními jaterními testy.

• Pacienti s poruchou srdeční funkce nebo klinicky významnými srdečními chorobami, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza nebo přítomnost závažných nekontrolovaných ventrikulárních arytmií
  • Bradykardie (<60/min): i) klinicky významná klidová bradykardie (=> 40/min) se synkopami nebo chronotropní inkompetencí nebo ii) asymptomatická bradykardie se srdeční frekvencí < 40/min a/nebo pauzami v komorové frekvenci > 3 s
  • LVEF hodnocená pomocí 2D echokardiogramu (ECHO) < 50 % nebo dolní hranice normálu (podle toho, co je vyšší)

• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před zahájením TKI258:

  • Infarkt myokardu (IM),
  • těžká/nestabilní angina pectoris,
  • Koronární arteriální bypass (CABG),
  • Městnavé srdeční selhání (CHF),
  • Cévní mozková příhoda (CVA),
  • Přechodný ischemický záchvat (TIA)
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná STK ≥ 160 mm Hg a/nebo DBP ≥ 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Zahájení nebo úprava antihypertenzní léčby je povolena před zahájením léčby dovitinibem (TKI258)
• Pacienti s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci TKI258 (např. těžká vředová onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo rozsáhlá (>1 m) resekce tenkého střeva, neschopnost spolknout malé perorální léky). Předchozí parciální gastrektomie není vylučovacím kritériem.
• Pacienti s předchozí kompletní gastrektomií
• Nedostatečná rezerva kostní dřeně, jak je prokázáno absolutním počtem neutrofilů ≤ 1,5 x 109 /l nebo počtem krevních destiček ≤ 100 x 109 /l nebo nutností pravidelných krevních transfuzí k udržení hemoglobinu > 9 g/dl
• Sérový bilirubin ≥ 1,5 x ULRR (kromě pacientů se známými zdokumentovanými případy Gilbertova syndromu)
• ALT nebo AST ≥ 2,5 x ULRR.
• Sérový kreatinin > 1,5 x ULRR nebo clearance kreatininu ≤ 50 ml/min vypočtená Cockcroft-Gaultem
• Nevyřešená toxicita > CTCAE stupeň 1 z předchozí protinádorové terapie (včetně radioterapie) s výjimkou alopecie (pokud existuje)
• Pacientky s jiným primárním maligním onemocněním během 3 let před zahájením léčby studovaným lékem, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, nebo kompletně excidovaného (R0 resekce) bazálního nebo spinocelulárního karcinomu kůže
• Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Testování na HIV není povinné
• Jiná souběžná protinádorová léčba kromě steroidů
• Pacienti, kteří v současné době dostávají antikoagulační léčbu terapeutickými dávkami warfarinu nebo ekvivalentních antikoagulancií (např. coumadin, rivaroxaban, apixaban, dabigatran) nebo dostávají antiagregační látky (např. vysoké dávky aspirinu nebo klopidogrelu nebo jiné) nebo mají INR >1,5. Je povolena léčba kyselinou acetylsalicylovou 100 mg denně nebo profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (LMWH).
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok (např. intrathorakální, intraabdominální nebo intrapelvální) ≤ 4 týdny před zahájením TKI258 nebo kteří se nezotabili z nežádoucích účinků takové léčby
• Pacienti s anamnézou plicní embolie (PE) nebo neléčenou hlubokou žilní trombózou (DVT) během posledních 6 měsíců
• Neschopnost podstoupit MRI
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a následných plánovaných návštěvách (podle uvážení zkoušejícího)

Kritéria vyloučení týkající se zvláštních omezení pro ženy:

• Současné nebo plánované těhotenství nebo kojící ženy
• Pozitivní těhotenský test (krevní test) před přijetím IMP
• Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají a nejsou ochotny používat lékařsky vysoce spolehlivé metody antikoncepce po celou dobu trvání studie (jako jsou injekční nebo implantabilní antikoncepce nebo nitroděložní antikoncepční tělíska), pokud nejsou chirurgicky sterilizovány/hysterektomizovány nebo neexistují žádné další kritéria, která vyšetřovatel v jednotlivých případech považuje za dostatečně spolehlivá
• Muži, kteří nepoužívají a/nebo nejsou ochotni používat účinnou formu bariérového početí po celou dobu trvání studie (jako jsou mužské kondomy), pokud nejsou chirurgicky vazektomizováni nebo neexistují jiná kritéria, která výzkumník považuje za dostatečně spolehlivá. jednotlivé případy.