Dovitinib (TKI258) w leczeniu pacjentów z nawrotem glejaka wielopostaciowego (TKI258)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci, mężczyźni lub kobiety, wiek ≥ 18 lat
• Pierwszy lub drugi nawrót histologicznie potwierdzonego glejaka wielopostaciowego
• Skala wydajności Karnofsky'ego > 60%, ECOG ≤ 2 lub WHO < 2
• Pacjenci nie mogli przyjmować sterydów lub przyjmowali stałą dawkę sterydów przez co najmniej 5 dni przed wyjściowym badaniem MRI
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie radioterapią i temozolomidem oraz maksymalnie dwie wcześniejsze chemioterapie
• Chemioterapia musi być zakończona co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, jeśli wcześniej stosowano temozolomid, i 6 tygodni, jeśli wcześniej stosowano nitrozomocznik lub mitomycynę.
• Brak radioterapii w ciągu 4 tygodni przed rozpoznaniem progresji.
• Leczenie badanymi lekami musi zostać zakończone co najmniej 30 dni przed włączeniem do badania, jeśli wcześniej stosowano małe cząsteczki, i co najmniej 30 dni, jeśli wcześniej stosowano przeciwciała (np. bewacyzumab)
• Pacjent mógł być operowany z powodu nawrotu. W przypadku operacji resztkowa i mierzalna choroba po operacji nie jest wymagana, ale operacja musi potwierdzić nawrót po operacji. MRI powinno być dostępne w ciągu 48 godzin po operacji
• Operacja zakończona co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania, a pacjenci powinni w pełni wyzdrowieć
• Miejsce kraniotomii lub biopsji wewnątrzczaszkowej musi być odpowiednio wygojone, wolne od drenażu lub zapalenia tkanki łącznej, a leżąca pod nią kranioplastyka musi wyglądać na nienaruszoną w momencie włączenia do badania.

• Odpowiednia funkcja narządów, jak opisano poniżej:

  • Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego: ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/L, Hemoglobina > 9 g/dL
  • Właściwa czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta), AlAT i AspAT ≤ 3,0 x GGN
  • Odpowiednia czynność nerek: Kreatynina ≤ 1,5 x GGN
• W przypadku pacjentów nieoperowanych nawrotem choroby musi być co najmniej jedna zmiana dwuwymiarowo mierzalna, wzmocniona kontrastem, z wyraźnie określonymi marginesami w badaniu MRI, o minimalnej średnicy 10 mm, widoczna na 2 lub więcej przekrojach osiowych oddalonych od siebie o 5 mm, na podstawie MRI skan wykonany w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci wymagający leczenia przeciwdrgawkowego muszą przyjmować leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów (nie należące do EIAED). Pacjenci, którzy wcześniej stosowali EIAED, muszą zostać przestawieni na leczenie bez EIAED i muszą być stabilni co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i być stabilni przy stałej dawce.
• Brak operacji niezwiązanych z nowotworem lub innych procedur inwazyjnych (poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczące urazy) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie leczenia w ramach badania.
• Brak biopsji gruboigłowej lub innego drobnego zabiegu chirurgicznego w ciągu 7 dni przed randomizacją. Dozwolone jest umieszczenie urządzenia do centralnego dostępu naczyniowego (CVAD), jeśli wykonano je co najmniej 5 dni przed podaniem badanego leku.
• Przed włączeniem pacjenta do badania i procedurami związanymi z badaniem (które nie zostałyby przeprowadzone w ramach standardowej opieki) należy wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi.
• Pacjenci, którzy są w stanie postępować zgodnie z instrukcjami dotyczącymi badania i prawdopodobnie będą uczestniczyć we wszystkich wymaganych wizytach i je ukończyć

Kryteria wyłączenia:

Ogólne kryteria wykluczenia:

• Podmioty niezdolne do wyrażenia zgody
• Podmiot nieposiadający zdolności do czynności prawnych, który nie jest w stanie zrozumieć charakteru, zakresu, znaczenia i konsekwencji tego badania klinicznego
• Znana historia nadwrażliwości na badany lek lub na leki o podobnej budowie chemicznej
• Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym lub udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym polegającym na podaniu badanego produktu leczniczego w okresie 30 dni przed rozpoczęciem badania klinicznego
• Uczestnicy ze stanem fizycznym lub psychicznym, który według uznania badacza może narazić uczestnika na ryzyko, zafałszować wyniki badania lub może zakłócić udział uczestnika w tym badaniu klinicznym
• Znane lub uporczywe nadużywanie leków, narkotyków lub alkoholu

Szczególne kryteria wykluczenia ze wskazania:

• Dowód obecnego/aktywnego krwotoku wewnątrz guza za pomocą MRI
• Więcej niż dwa nawroty
• Wydłużenie skorygowanego czasu QT (QTc) odpowiednio > 450 ms (mężczyźni) i ≥ 460 ms (kobiety)
• Pacjenci z jakimkolwiek klinicznie istotnym stanem medycznym lub chirurgicznym, który według uznania badacza powinien wykluczyć udział – tj. ciężka choroba nerek, ciężka choroba trzustki, czynna lub niekontrolowana infekcja, niekontrolowana cukrzyca, czynna lub przewlekła choroba wątroby (marskość, przewlekłe czynne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby) — mogą to być nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B lub C z prawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby.

• Pacjenci z zaburzeniami czynności serca lub klinicznie istotnymi chorobami serca, w tym:

  • Historia lub obecność poważnych niekontrolowanych arytmii komorowych
  • Bradykardia (<60/min): i) klinicznie istotna bradykardia spoczynkowa (=> 40/min) z omdleniami lub niewydolnością chronotropową lub ii) bezobjawowa bradykardia z częstością akcji serca < 40/min i/lub pauzami w częstości komorowej > 3 S
  • LVEF oceniona za pomocą echokardiogramu 2-D (ECHO) < 50% lub dolna granica normy (w zależności od tego, która wartość jest wyższa)

• Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem TKI258:

  • zawał mięśnia sercowego (MI),
  • ciężka/niestabilna dusznica bolesna,
  • pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG),
  • zastoinowa niewydolność serca (CHF),
  • incydent naczyniowo-mózgowy (CVA),
  • Przemijający atak niedokrwienny (TIA)
• Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez SBP ≥ 160 mm Hg i/lub DBP ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Dozwolone jest rozpoczęcie lub modyfikacja leków przeciwnadciśnieniowych przed rozpoczęciem Dovitinib (TKI258)
• Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie TKI258 (np. ciężkie choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub rozległa (>1m) resekcja jelita cienkiego, niezdolność do połykania leków doustnych). Wcześniejsza częściowa resekcja żołądka nie jest kryterium wykluczającym.
• Pacjenci po wcześniejszej całkowitej gastrektomii
• Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego, o czym świadczy bezwzględna liczba neutrofili ≤1,5 ​​x 109/l lub liczba płytek krwi ≤ 100 x 109/l lub konieczność regularnych transfuzji krwi w celu utrzymania stężenia hemoglobiny > 9 g/dl
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 1,5 x ULRR (z wyjątkiem pacjentów ze znanymi udokumentowanymi przypadkami zespołu Gilberta)
• AlAT lub AspAT ≥ 2,5 x ULRR.
• Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 x ULRR lub klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min obliczony metodą Cockcroft-Gault
• Nierozwiązana toksyczność > stopień 1 CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej (w tym radioterapii) z wyjątkiem łysienia (jeśli dotyczy)
• Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy lub całkowicie wyciętego (resekcja R0) raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego szyjki macicy skóra
• Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Test na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowy
• Inne jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe z wyjątkiem sterydów
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie przeciwzakrzepowe z zastosowaniem terapeutycznych dawek warfaryny lub równoważnych leków przeciwzakrzepowych (np. kumadyny, rywaroksabanu, apiksabanu, dabigatranu) lub otrzymują leki przeciwpłytkowe (np. duże dawki kwasu acetylosalicylowego lub klopidogrelu lub inne) lub mają INR >1,5. Dozwolone jest leczenie kwasem acetylosalicylowym w dawce 100 mg dziennie lub profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
• Pacjenci po poważnych operacjach (np. do klatki piersiowej, do jamy brzusznej lub do miednicy) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem TKI258 lub którzy nie ustąpili po działaniach niepożądanych takiej terapii
• Pacjenci z zatorowością płucną (PE) w wywiadzie lub nieleczoną zakrzepicą żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Niezdolność do poddania się rezonansowi magnetycznemu
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i zaplanowanych wizyt kontrolnych (według uznania badacza)

Kryteria wykluczenia dotyczące specjalnych ograniczeń dla kobiet:

• Obecna lub planowana ciąża lub karmiące kobiety
• Pozytywny wynik testu ciążowego (badanie krwi) przed otrzymaniem IMP
• Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują i nie chcą stosować medycznie wysoce niezawodnych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania (takich jak środki antykoncepcyjne do wstrzykiwań lub implantów lub wkładki antykoncepcyjne domaciczne), chyba że zostaną poddane chirurgicznej sterylizacji/histerektomii lub istnieją jakiekolwiek inne kryteria uznane przez badacza za wystarczająco wiarygodne w poszczególnych przypadkach
• Mężczyźni, którzy nie stosują i/lub nie chcą stosować skutecznej metody zapłodnienia mechanicznego przez cały czas trwania badania (takich jak prezerwatywy dla mężczyzn), chyba że zostaną poddani chirurgicznej wazektomii lub istnieją inne kryteria uznane przez badacza za wystarczająco wiarygodne w indywidualne przypadki.