Dovitinib (TKI258) en el tratamiento de pacientes con glioblastoma recidivante (TKI258)

Criterios de inclusión:

• Sujetos, hombres o mujeres, Edad ≥ 18 años
• Primera o segunda recurrencia de glioblastoma histológicamente confirmado
• Una escala de desempeño de Karnofsky > 60%, ECOG ≤ 2 o OMS < 2
• Los pacientes deben haber estado sin esteroides o con una dosis estable de esteroides durante al menos 5 días antes de la resonancia magnética de referencia
• Se permite el tratamiento previo con radioterapia y temozolomida y un máximo de dos quimioterapias previas
• La quimioterapia se debe haber completado al menos 4 semanas antes de la inclusión en el estudio si es anterior a temozolomida y 6 semanas si es anterior a nitrosoureas o mitomicina c.
• Sin radioterapia en las 4 semanas anteriores al diagnóstico de progresión.
• El tratamiento con fármacos en investigación debe haberse completado al menos 30 días antes de la inclusión en el estudio si se trata de moléculas pequeñas anteriores y al menos 30 días si se trata de anticuerpos previos (p. bevacizumab)
• El paciente puede haber sido operado por recurrencia. Si se opera, no se requiere enfermedad residual y medible después de la cirugía, pero la cirugía debe haber confirmado la recurrencia después de la cirugía. La resonancia magnética debe estar disponible dentro de las 48 horas posteriores a la cirugía.
• La cirugía se completó al menos 2 semanas antes de la inclusión en el estudio y los pacientes deberían haberse recuperado por completo
• El sitio de la craneotomía o de la biopsia intracraneal debe estar adecuadamente curado sin drenaje ni celulitis, y la craneoplastia subyacente debe aparecer intacta en el momento de la inclusión en el estudio.

• Función adecuada del órgano como se describe a continuación:

  • Reserva adecuada de médula ósea: ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L, Hemoglobina > 9 g/dL
  • Función hepática adecuada: Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert), ALT y AST ≤ 3,0 x ULN
  • Función renal adecuada: Creatinina ≤ 1,5 x LSN
• Para los pacientes no operados, la enfermedad recurrente debe ser al menos una lesión realzada con contraste medible bidimensionalmente con márgenes claramente definidos por resonancia magnética, con diámetros mínimos de 10 mm, visible en 2 o más cortes axiales con una separación de 5 mm, según la resonancia magnética. exploración realizada dentro de las dos semanas anteriores a la inclusión en el estudio.
• Los pacientes que requieren terapia anticonvulsiva deben estar tomando medicamentos antiepilépticos no inductores de enzimas (no EIAED). Los pacientes que recibieron previamente EIAED deben cambiarse a no EIAED y permanecer estables al menos 2 semanas antes de la inclusión en el estudio y permanecer estables con una dosis constante.
• Ninguna cirugía no relacionada con el tumor u otros procedimientos invasivos (procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa) dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio, o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
• Ninguna biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización. Se permite la colocación de un dispositivo de acceso vascular central (CVAD) si se realiza al menos 5 días antes de la administración del tratamiento del estudio.
• Antes de la inclusión del paciente en el estudio y los procedimientos relacionados con el estudio (que no se habrían realizado como parte de la atención estándar), se debe dar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.
• Sujetos con la capacidad de seguir las instrucciones del estudio y que probablemente asistan y completen todas las visitas requeridas

Criterio de exclusión:

Criterios generales de exclusión:

• Sujetos que no pueden dar su consentimiento
• Sujeto sin capacidad legal que no puede comprender la naturaleza, el alcance, el significado y las consecuencias de este ensayo clínico
• Antecedentes conocidos de hipersensibilidad al fármaco en investigación o a fármacos con una estructura química similar
• Participación simultánea en otro ensayo clínico o participación en cualquier ensayo clínico que involucre la administración de un medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores al comienzo del ensayo clínico.
• Sujetos con una condición física o psiquiátrica que, a discreción del investigador, pueda poner al sujeto en riesgo, pueda confundir los resultados del ensayo o pueda interferir con la participación del sujeto en este ensayo clínico.
• Abuso conocido o persistente de medicamentos, drogas o alcohol

Criterios de exclusión específicos de la indicación:

• Evidencia de hemorragia intratumoral actual/activa por resonancia magnética
• Más de dos recaídas
• Alargamiento del tiempo QT corregido (QTc) > 450 ms (pacientes masculinos) y ≥ 460 ms (pacientes femeninos), respectivamente
• Pacientes con cualquier condición médica o quirúrgica clínicamente significativa que, según el criterio de los investigadores, deba excluir la participación, es decir, enfermedad renal grave, enfermedad pancreática grave, infección activa o no controlada, diabetes no controlada, enfermedad hepática activa o crónica (cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente) - se pueden incluir portadores del virus de la hepatitis B o C con pruebas de función hepática normales.

• Pacientes con deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares graves no controladas, como
  • Bradicardia (< 60/min): i) bradicardia clínicamente significativa en reposo (=> 40/min) con síncopes o incompetencia cronotrópica o ii) bradicardia asintomática con frecuencia cardíaca < 40/min y/o pausas en la frecuencia ventricular > 3 s
  • FEVI evaluada por ecocardiograma 2-D (ECHO) < 50% o límite inferior de lo normal (el que sea mayor)

• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al inicio de TKI258:

  • infarto de miocardio (IM),
  • angina severa/inestable,
  • Injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG),
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF),
  • Accidente Cerebrovascular (ACV),
  • Ataque isquémico transitorio (AIT)
• Hipertensión no controlada definida por una PAS ≥ 160 mm Hg y/o PAD ≥ 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva. Se permite el inicio o ajuste de medicamentos antihipertensivos antes de comenzar con Dovitinib (TKI258)
• Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de TKI258 (p. enfermedades ulcerosas graves, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección extensa (>1 m) del intestino delgado, incapacidad para tragar medicamentos orales). La gastrectomía parcial previa no es un criterio de exclusión.
• Pacientes con gastrectomía completa previa
• Reserva inadecuada de médula ósea demostrada por un recuento absoluto de neutrófilos ≤ 1,5 x 109 /L o un recuento de plaquetas ≤ 100 x 109 /L o la necesidad de transfusiones de sangre periódicas para mantener la hemoglobina > 9 g/dL
• Bilirrubina sérica ≥ 1,5 x ULRR (excepto para pacientes con casos documentados conocidos de síndrome de Gilbert)
• ALT o AST ≥ 2,5 x ULRR.
• Creatinina sérica > 1,5 x ULRR o un aclaramiento de creatinina de ≤ 50 ml/min calculado por Cockcroft-Gault
• Toxicidad no resuelta > grado CTCAE 1 de terapia anticancerígena previa (incluyendo radioterapia) excepto alopecia (si corresponde)
• Pacientes con otra neoplasia maligna primaria dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, con la excepción de carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, o carcinoma de células basales o escamosas del cuello completamente extirpado (resección R0). piel
• Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La prueba del VIH no es obligatoria
• Otra terapia anticancerígena concomitante excepto esteroides
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento anticoagulante con dosis terapéuticas de warfarina o anticoagulantes equivalentes (p. ej., coumadin, rivaroxabán, apixabán, dabigatrán) o reciben antiagregantes plaquetarios (p. ej., dosis altas de aspirina o clopidogrel u otros) o tienen un INR > 1,5. Se permite el tratamiento con ácido acetilsalicílico 100 mg diarios o el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (HBPM).
• Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor (p. intratorácica, intraabdominal o intrapélvica) ≤ 4 semanas antes de iniciar TKI258 o que no se hayan recuperado de los efectos adversos de dicha terapia
• Pacientes con antecedentes de embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses
• Incapacidad para someterse a una resonancia magnética
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y las visitas de seguimiento programadas (a criterio del investigador)

Criterios de exclusión respecto a restricciones especiales para mujeres:

• Mujeres embarazadas o lactantes actuales o planificadas
• Prueba de embarazo positiva (análisis de sangre) antes de recibir IMP
• Mujeres en edad fértil, que no estén usando y no estén dispuestas a usar métodos anticonceptivos médicamente altamente confiables durante todo el estudio (como anticonceptivos inyectables o implantables, o dispositivos intrauterinos) a menos que estén esterilizados/histerectomizados quirúrgicamente o haya alguna otros criterios considerados suficientemente fiables por el investigador en casos individuales
• Varones, que no estén usando y/o no estén dispuestos a usar una forma eficaz de concepción de barrera durante todo el estudio (como los condones masculinos) a menos que hayan sido vasectomizados quirúrgicamente o exista cualquier otro criterio que el investigador considere suficientemente confiable en casos individuales.