進行 BRCA 変異または HDR 欠損乳がんにおけるペムブロリズマブとオラパリブの併用

包含基準:

• -書面によるインフォームドコンセント/トライアルへの同意を喜んで提供できる
• -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上であること
• 進行性 BRCA 変異および/または HDR 欠損乳癌で、転移性疾患または局所進行性疾患に対する以前の治療中または治療後に進行;以前の治療は次のように定義されます。 HER2 陽性疾患の場合、アドトラスツズマブ エムタンシン (T-DM1) を含む転移性設定での少なくとも 2 つの HER2 指向療法の後に進行している必要があります。ホルモン受容体陽性疾患（ER、PR、またはその両方）の場合、CDK4 / CDK6阻害剤とホルモン療法の後に進行している必要があります。 以前のネオアジュバントまたはアジュバント治療から 12 か月以内に進行した患者は、転移状況における一次治療として研究に登録できます。
• -RECIST 1.1で測定可能な疾患で、以前に照射されていない病変が少なくとも1つあり、ベースラインで最長直径が10 mm以上（短軸が15 mm以上のリンパ節を除く）で正確に測定できる コンピューター断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）であり、正確な繰り返し測定に適しています。 -測定可能な疾患に加えて測定不可能な骨転移を有する患者は適格です。ただし、唯一の疾患部位として測定不能な骨疾患を有する患者は適格ではありません。
• ECOG 0 または 1
• BRCAの有害な生殖細胞系または体細胞変異および/またはHDR欠損が文書化されています。
• 分析に利用できる FFPE 腫瘍組織
• 適切な臓器機能

• 女性被験者：閉経後または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠：研究治療の28日以内の尿または血清妊娠検査が陰性であり、1日目の治療前に確認された。 閉経後は次のように定義されます。

  1. 外因性ホルモン療法の中止後 1 年以上の無月経 50 歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン (LH) および卵胞刺激ホルモン (FSH) レベル
  2. -最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
  3. 最後の月経から1年以上の間隔がある化学療法誘発性閉経
  4. 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）
• 出産の可能性のある女性と性的に活発なそのパートナーは、2 つの非常に効果的な避妊方法を組み合わせて使用​​することに同意する必要があります。 これは、インフォームド コンセントの署名から開始し、治験薬の投与期間中および治験薬の最終投与後少なくとも 1 か月間継続する必要があります。
• 男性患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中およびオラパリブの最終投与後 3 か月間はコンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、妊娠の可能性がある場合、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。
• -患者の平均余命は16週間以上でなければなりません

除外基準:

• -現在、治験薬の研究に参加しているか、参加したことがある、またはペムブロリズマブの初回投与から30日で治験機器を使用している。

  1. -以前に化学療法、標的小分子療法、または放射線療法を受けたことがある 研究の1日目前の3週間以内。
  2. -被験者は、以前に投与された薬剤による有害事象から回復している必要があります（つまり、グレード1以下またはベースライン）。 グレード2以下の神経障害のある被験者は、この基準の例外であり、研究に適格である可能性があります。
  3. 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
• -ペムブロリズマブの初回投与前の3日以内に全身ステロイド療法を受けているか、他の形態の免疫抑制薬を受けています

• -治験中に他の形態の全身または局所抗腫瘍療法が必要になると予想されます。

  1. ER+/PR+疾患の患者には、内分泌療法が施される場合があります。
  2. HER2+ 疾患のある被験者は、トラスツズマブ (ハーセプチン) を中止する必要があります。

• 別の MK03475 試験に参加しました。

  a.注: 以前に PARP 阻害剤に暴露された、または暴露されていない患者が含まれる場合があります。

• 既知の強力な CYP3A 阻害剤の併用 (例: イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中等度のCYP3A阻害剤（例. シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
• 既知の強さの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導剤 (例えば. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。
• -研究開始から2週間以内の大手術 治療および患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
• -ペムブロリズマブまたはその賦形剤に対する既知の過敏症があります
• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 例外には、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸部癌が含まれます。
• -患者が治癒の可能性がある治療を受けた場合を除いて、以前の悪性腫瘍の既往歴があり、その治療の開始から5年間、その疾患の再発の証拠はありません。
• -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 -以前に治療された脳転移のある被験者は、安定していれば参加できます（ペムブロリズマブの初回投与前の少なくとも4週間のMRIによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、新しいまたは拡大する脳転移の証拠がない、および研究投薬前の少なくとも3日間はステロイドを使用していません。
• -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠がある
• 活動性結核がある
• -治験責任医師が判断した、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示す安静時心電図（例、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、500ミリ秒を超えるQTcF延長、電解質障害など）、または先天性QT延長症候群の患者.
• -脱毛症を除く、以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性（有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード2）。
• -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の患者、またはMDS / AMLを示唆する機能を備えた患者。
• -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者。
• -オラパリブまたは製品の賦形剤のいずれかに対する過敏症が知られている患者。
• -ペムブロリズマブの初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを接種した。 不活化ワクチンの投与は許可されています。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体) の既知の病歴があります。
• -既知の活動性B型肝炎（HBsAg反応性など）またはC型肝炎（HCV RNA [定性的]が検出されているなど）。
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 白斑または解決された小児喘息/アトピーのある被験者は、この規則の例外となります。 吸入ステロイドまたは局所ステロイド注射を必要とする被験者は、研究から除外されません。 自己免疫疾患によるものではなく、ホルモン補充で安定している甲状腺機能低下症の被験者は、研究から除外されません。 注: 補充療法 (例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など) は、全身療法の形態とは見なされません。
• 同種組織/固形臓器移植を受けた。
• -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）。
• -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、治験の全期間にわたる被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、治療中の治験責任医師の意見では。
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
• -スクリーニング訪問（訪問1）から開始して、研究治療の最後の投与から120日後まで、妊娠中または授乳中、または妊娠または父親の子供を期待しています。