A pembrolizumab olaparibbal kombinálva előrehaladott BRCA-mutációval vagy HDR-hibás emlőrákban

Bevételi kritériumok:

• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz
• Legyen legalább 18 éves a beleegyezés aláírásának napján
• Előrehaladott BRCA-mutációval és/vagy HDR-hibás emlőrák, amely metasztatikus betegség vagy lokálisan előrehaladott betegség korábbi terápiája során vagy azt követően progressziója; A korábbi terápia meghatározása a következő: hármas negatív emlőrák esetén - bármely korábbi kemoterápia legalább 1 sora után progresszió; a HER2 pozitív betegségnek legalább két HER2-re irányított terápia után előrehaladottnak kell lennie metasztatikus környezetben, beleértve az ado-trastuzumab emtansint (T-DM1); hormonreceptor-pozitív betegség (ER, PR vagy mindkettő) esetében előrehaladottnak kell lennie CDK4/CDK6 gátló és hormonterápia után. Azok a betegek, akiknél a korábbi neoadjuváns vagy adjuváns kezelést követően 12 hónapon belül progressziót szenvedtek, be lehetett vonni a vizsgálatba, mint első vonalbeli terápia metasztatikus környezetben.
• RECIST 1.1-gyel mérhető betegség, legalább egy, korábban nem besugárzott lézióval, amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥ 10 mm-nél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) és amely pontos ismételt mérésekre alkalmas. A mérhető betegség mellett nem mérhető csontmetasztázisokkal rendelkező betegek is támogathatók; azonban a nem mérhető csontbetegségben szenvedő betegek, mint a betegség egyetlen helye(i), nem alkalmasak.
• ECOG 0 vagy 1
• Dokumentált BRCA káros csíravonal vagy szomatikus mutáció és/vagy HDR-hiba.
• Az FFPE tumorszövet elemzésre rendelkezésre áll
• Megfelelő szervműködés

• Női alanyok: Postmenopausában vagy nem-termékeny állapotra utaló jelek fogamzóképes korú nők esetében: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és a kezelést megelőzően az 1. napon megerősítették. A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

  1. Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után. Luteinizáló hormon (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
  2. sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval >1 éve
  3. kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
  4. műtéti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
• A fogamzóképes korú nőknek és szexuálisan aktív partnereiknek el kell fogadniuk KÉT rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinált alkalmazását. Ezt a beleegyező nyilatkozat aláírásától kell kezdeni, és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után legalább 1 hónapig kell folytatni, vagy teljesen/valóban tartózkodniuk kell a szexuális érintkezés bármely formájától.
• A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az utolsó olaparib adag bevétele után 3 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes korú nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, ha fogamzóképes korúak.
• A betegek várható élettartamának legalább 16 hétnek kell lennie

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel kapcsolatos vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használ a pembrolizumab első adagjának 30. napjával.

  1. Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálat első napját megelőző 3 héten belül.
  2. Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk (vagyis ≤ 1. fokozatban vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer okozta nemkívánatos eseményekből. A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  3. Ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• szisztémás szteroid kezelésben részesül a pembrolizumab első adagja előtt három napon belül, vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszert kap

• Várhatóan bármilyen más szisztémás vagy lokalizált daganatellenes terápia szükséges a vizsgálat ideje alatt.

  1. Az ER+/PR+ betegségben szenvedő betegek endokrin terápiát kaphatnak.
  2. A HER2+ betegségben szenvedő betegeknek le kell állítaniuk a trastuzumab (Herceptin) kezelést.

• Részt vett egy másik MK03475 kísérletben.

  a. Megjegyzés: Előzetesen PARP-inhibitor expozícióval rendelkező vagy nem szenvedő betegek is beletartozhatnak.

• Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
• Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből.
• Ismert túlérzékenysége a pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szemben
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.
• Ismert korábbi rosszindulatú daganata, kivéve, ha a beteg potenciálisan gyógyító terápián esett át, és a terápia megkezdése óta 5 éven keresztül nem volt bizonyíték a betegség kiújulására.
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (az első pembrolizumab adag beadása előtt legalább négy hétig nem igazolták a progressziót MRI-vel, és bármilyen neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra. és nem használnak szteroidokat legalább három napig a vizsgálati gyógyszeres kezelés előtt.
• Bizonyított intersticiális tüdőbetegségre vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra
• Aktív tuberkulózisban szenved
• Nyugalmi EKG, amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez, a vizsgáló megítélése szerint (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTcF-megnyúlás >500 ms, elektrolitzavarok stb.), vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek .
• Perzisztens toxicitások (>Közös terminológiai kritériumok a mellékhatásokhoz (CTCAE) 2. fokozat), amelyet korábbi rákterápia okoz, kivéve az alopeciát.
• Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek.
• Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
• Az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
• Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a pembrolizumab első adagját megelőző 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.
• Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.
• Ismert aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban szenvedő vagy a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Az inhalációs szteroid vagy helyi szteroid injekciót igénylő alanyok nem zárhatók ki a vizsgálatból. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akik nem autoimmun betegségben szenvednek hypothyreosisban és stabilak a hormonpótlásban. Megjegyzés: A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek.
• Allogén szövet-/szilárd szervátültetésen esett át.
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció (dUCBT).
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő Nyomozó véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve a szűrővizsgálattal (1. látogatás) a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.