Pembrolizumabe em combinação com olaparibe em câncer de mama avançado com mutação BRCA ou defeito HDR

Critério de inclusão:

• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
• Câncer de mama avançado com mutação BRCA e/ou defeito HDR progredindo durante ou após terapia anterior para doença metastática ou doença localmente avançada; A terapia anterior é definida da seguinte forma: para câncer de mama triplo negativo - progredindo após pelo menos 1 linha de qualquer quimioterapia anterior; para HER2 positivo, a doença deve ter progredido após pelo menos duas terapias direcionadas a HER2 no cenário metastático, incluindo ado-trastuzumabe entansina (T-DM1); para doença receptora hormonal positiva (ER, PR ou ambos) deve ter progredido após um inibidor de CDK4/CDK6 mais terapia hormonal. Os pacientes com progressão dentro de 12 meses do tratamento neoadjuvante ou adjuvante anterior podem ser incluídos no estudo como terapia de 1ª linha em cenário metastático.
• Doença mensurável pelo RECIST 1.1, com pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e que é adequado para medições repetidas precisas. Pacientes com metástases ósseas não mensuráveis, além de doença mensurável, são elegíveis; no entanto, pacientes com doença óssea não mensurável como único(s) local(is) da doença não são elegíveis.
• ECOG 0 ou 1
• Linhagem germinativa deletéria BRCA documentada ou mutação somática e/ou defeito HDR.
• Tecido tumoral FFPE disponível para análise
• Função adequada do órgão

• Indivíduos do sexo feminino: pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: urina negativa ou teste de gravidez sérico dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1. A pós-menopausa é definida como:

  1. Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
  2. ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
  3. menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
  4. esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros sexualmente ativos devem concordar com o uso combinado de DUAS formas altamente eficazes de contracepção. Isso deve começar a partir da assinatura do consentimento informado e continuar durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 1 mês após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, ou eles devem se abster total/verdadeiramente de qualquer forma de relação sexual.
• Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas

Critério de exclusão:

• Está participando ou participou de um estudo com agente experimental ou usando um dispositivo experimental com 30 dias da primeira dose de pembrolizumabe.

  1. Teve quimioterapia anterior, terapia com moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia nas 3 semanas anteriores ao Dia 1 do estudo.
  2. Os indivíduos devem ter se recuperado (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de quaisquer eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente. Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
  3. Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Está recebendo terapia com esteroides sistêmicos três dias antes da primeira dose de pembrolizumabe ou recebendo qualquer outra forma de medicação imunossupressora

• Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo.

  1. Indivíduos com doença ER+/PR+ podem receber terapia endócrina.
  2. Indivíduos com doença HER2+ deverão descontinuar o trastuzumabe (Herceptin).

• Participou de outro ensaio MK03475.

  uma. Nota: Podem ser incluídos pacientes com ou sem exposição prévia a inibidores de PARP.

• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Tem hipersensibilidade conhecida ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
• Tem história conhecida de malignidade anterior, exceto se o paciente foi submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência de recorrência dessa doença por 5 anos desde o início dessa terapia.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por ressonância magnética por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose de pembrolizumabe e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novas ou crescentes metástases cerebrais , e não estão usando esteróides por pelo menos três dias antes da medicação do estudo.
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa
• Tem tuberculose ativa
• ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do QTcF > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito .
• Toxicidades persistentes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de pembrolizumabe. A administração de vacinas mortas é permitida.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem injeções de esteróides inalados ou esteróides locais não serão excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo não de doença autoimune e estáveis ​​na reposição hormonal não serão excluídos do estudo. Observação: a terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Fez um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem (Visita 1) até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.