Pembrolitsumabi yhdistelmänä olaparibin kanssa pitkälle edenneen BRCA-mutaation tai HDR-vaurion aiheuttaman rintasyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus oikeudenkäyntiä varten
• Olla ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä
• Pitkälle edennyt BRCA-mutatoitunut ja/tai HDR-virheellinen rintasyöpä, joka etenee metastaattisen taudin tai paikallisesti edenneen taudin aikaisemman hoidon aikana tai sen jälkeen; Aikaisempi hoito määritellään seuraavasti: kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä - etenee vähintään yhden aiemman kemoterapian jälkeen; HER2-positiivisen taudin on täytynyt edetä vähintään kahden HER2-ohjatun hoidon jälkeen metastaattisissa olosuhteissa, mukaan lukien ado-trastutsumabiemtansiini (T-DM1); hormonireseptoripositiivisen sairauden (ER, PR tai molemmat) on täytynyt edetä CDK4/CDK6-estäjän ja hormonihoidon jälkeen. Potilaat, joiden eteneminen on edennyt 12 kuukauden sisällä aiemmasta neoadjuvantti- tai adjuvanttihoidosta, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen ensimmäisen linjan hoitona metastaattisissa olosuhteissa.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:llä, jossa on vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötasolla ≥ 10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvaus (MRI) ja joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin. Potilaat, joilla on mitattavissa olevan sairauden lisäksi ei-mitattavissa olevia luumetastaaseja, ovat kelvollisia; Kuitenkin potilaat, joilla ei ole mitattavissa oleva luusairaus ainoana sairauskohtana, eivät ole kelvollisia.
• ECOG 0 tai 1
• Dokumentoitu BRCA:n haitallinen iturata tai somaattinen mutaatio ja/tai HDR-virhe.
• FFPE-kasvainkudos käytettävissä analysoitavaksi
• Riittävä elinten toiminta

• Naishenkilöt: Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja varmistettu ennen hoitoa päivänä 1. Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

  1. Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen Luteinisoiva hormoni (LH) ja follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) vaihdevuosien jälkeisellä alueella alle 50-vuotiailla naisilla
  2. säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
  3. kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden välein viimeisten kuukautisten jälkeen
  4. kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja heidän seksuaalisesti aktiivisten kumppaniensa on suostuttava KAKSI erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän yhdistelmäkäyttöön. Tämä tulee aloittaa tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta ja jatkaa koko tutkimushoidon ajan ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, tai heidän on pidättäydyttävä kokonaan/todella kaikesta seksuaalisesta kanssakäymisestä.
• Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparibiannoksen jälkeen, kun he ovat sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä, jos he ovat hedelmällisessä iässä
• Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 16 viikkoa

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusainetutkimukseen tai käyttää tutkimuslaitetta 30 päivän kuluttua ensimmäisestä pembrolitsumabiannoksesta.

  1. Hän on saanut aiempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 3 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1.
  2. Koehenkilöiden on täytynyt toipua (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) kaikista aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista. Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tästä kriteeristä ja voivat päteä tutkimukseen.
  3. Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
• saa systeemistä steroidihoitoa kolmen päivän sisällä ennen ensimmäistä pembrolitsumabiannosta tai saa jotain muuta immunosuppressiivista lääkitystä

• Odotetaan vaativan mitä tahansa muuta systeemistä tai paikallista antineoplastista hoitoa tutkimuksen aikana.

  1. Potilaille, joilla on ER+/PR+-sairaus, voidaan antaa endokriinistä hoitoa.
  2. Potilaiden, joilla on HER2+-sairaus, on keskeytettävä trastutsumabi (Herceptin).

• On osallistunut toiseen MK03475-kokeeseen.

  a. Huomautus: Mukaan saatetaan ottaa potilaat, joilla on aikaisempi PARP-inhibiittorialtistus tai ei.

• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
• Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
• Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
• On tunnettu yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
• Hänellä on tiedossa aiempi pahanlaatuinen kasvain, paitsi jos potilas on käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa ilman merkkejä taudin uusiutumisesta 5 vuoteen hoidon aloittamisesta.
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman magneettikuvauksen merkkejä etenemisestä vähintään neljän viikon ajan ennen ensimmäistä pembrolitsumabiannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajenevista aivometastaaseista. eivätkä käytä steroideja vähintään kolmeen päivään ennen tutkimuslääkitystä.
• Sillä on näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta
• Sairastaa aktiivista tuberkuloosia
• Lepo-EKG, joka osoittaa tutkijan arvioiden hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydänsairauksia (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen >500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä .
• Pysyvät toksisuudet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) aste 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
• Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä pembrolitsumabiannosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
• Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet).
• Hänellä on tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Poikkeukset tästä säännöstä ovat potilailla, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia. Koehenkilöitä, jotka tarvitsevat inhaloitavaa steroidia tai paikallista steroidi-injektiota, ei suljeta pois tutkimuksesta. Tutkimuksesta ei suljeta pois koehenkilöitä, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, joka ei ole peräisin autoimmuunisairaudesta ja joilla on vakaa hormonikorvaushoito. Huomautus: Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.
• Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä (käynti 1) 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.