甲状腺未分化癌または低分化型甲状腺癌患者の治療におけるアテゾリズマブと化学療法の併用

包含基準:

• -組織学的に確認された未分化甲状腺または低分化甲状腺癌。
• -切除不能な局所領域疾患または転移性疾患があるとみなされる患者。 手術や外照射を希望されない方も対象となります。
• 低分化型甲状腺がんの患者は、RECIST バージョン 1.1 で少なくとも 1 つの標的病変を持っている必要があります。 これは、ATC 患者の要件ではありません。
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常上限 (ULN)。 総ビリルビン: ギルバート症候群患者の 3 x ULN。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）= <2.5 x ULN、（同時肝転移のある患者の場合は5 x ULN）。
• 血清クレアチニン =< 1.5 x ULN 以内。
• -絶対好中球数（ANC）>= 1.0 x 10^9 /L。
• 血小板 (PLT) >= 100 x 10^9 /L。
• 治療的抗凝固療法を受けている患者の場合：研究治療の開始直前の28日間の安定した抗凝固療法および安定した国際正規化比（INR）。
• 被験者は、アテゾリズマブによる治療の前後に腫瘍生検を受けることをいとわない必要があります。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス スコア (PS) =< 2。

• 年齢と生殖状態:

  • -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、治験薬の開始前14日以内に血清または尿妊娠検査で陰性でなければならず、治験期間中ずっと効果的な避妊薬を使用しなければなりません。 WOCBPで性的に活発な男性は、研究期間を通して効果的な避妊を使用することに同意する必要があります. 無精子症の男性および継続的に異性愛活動を行っていない WOCBP は、避妊要件を免除されます。

    • 妊娠可能な女性 (WOCBP) は、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術または両側卵巣摘出術) を受けておらず、閉経後ではない女性として定義されます。 更年期障害は、他の生物学的または生理学的原因がない 45 歳以上の女性の 12 か月の無月経と定義されます。
• -インフォームドコンセントを提供する能力。
• BRAF 変異の追加の選択基準 (コホート 1): トリプレットの組み合わせ (ベムラフェニブ + コビメチニブ + アテゾリズマブ) が考慮される BRAFV600E 変異を有する患者は、以下の終末器官機能基準を満たさなければなりません:
• コホート 1: ANC >= 1.5 × 10^9 /L、顆粒球コロニー刺激因子サポートなし。
• コホート 1: 白血球 (WBC) 数 >= 2.5 x 10^9 /L。
• コホート 1: リンパ球数 >= 0.5 x 10^9/L。
• コホート 1: 輸血なしの血小板数 >= 100 × 10^9 /L。
• コホート 1: 輸血なしでヘモグロビン >= 9.0 g/L。
• コホート 1: 血清アルブミン > =2.5 g/L
• コホート 1: 総ビリルビン =< 1.5 x ULN
• コホート 1: AST および ALT =< 2.0 x ULN
• コホート 1: アルカリホスファターゼ (ALP) =< 2.5 x ULN または、文書化された肝臓または骨転移がある患者の場合、ALP =< 5 x ULN
• コホート 1: 血清クレアチニン =< 1.5 x ULN またはクレアチニンクリアランス (CrCl) >= 40 mL/min (24 時間の尿収集または Cockcroft-Gault 糸球体濾過率推定からの測定 CrCl に基づく)。
• コホート 1: BRAF 変異を有する患者は、コホート 1 の登録基準を満たさない場合、コホート 2、3、または 4 (この優先順) で適格性についてスクリーニングされる場合があります。

除外基準:

• -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある被験者。 -安定したインスリンレジメンのI型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、または脱毛症など）、または状態がないと予想される被験者 外部トリガーがなければ再発することは許可されています登録。
• -治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合：INRまたは部分トロンボプラスチン時間（aPTT）> 1.5 x ULN 研究治療の開始前の28日以内。
• -抗PD-1、または抗PD-L1治療抗体または経路標的剤による以前の治療。 抗 CTLA-4 による以前の治療を受けた患者は、次の要件が満たされている場合に登録できます: 抗 CTLA-4 の最初の投与から 12 週間以上、最後の投与から 6 週間以上、抗 CTLA 4 による重度の免疫関連の副作用 (国立がん研究所 [NCI] 有害事象共通用語基準 [CTCAE] グレード 3 および 4)。
• -アクティブなウイルス性、アルコール性、またはその他の肝炎を含む、既知の臨床的に重要な肝疾患;肝硬変;脂肪肝;そして遺伝性肝疾患。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症または活動性のB型肝炎（慢性または急性）またはC型肝炎感染の病歴 B型肝炎感染の過去または解決済みの患者（B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査陰性および抗HBc陽性と定義） 【B型肝炎コア抗原に対する抗体】抗体検査）の方が対象となります。 ただし、過去に B 型肝炎ウイルス (HBV) に感染しているか回復した患者は、専門医による再活性化について監視する必要があります。 C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV リボ核酸 (RNA) が陰性である場合にのみ適格です。
• 妊娠中または授乳中の女性。 スクリーニングを受けるすべての閉経前女性は、投与開始前の 14 日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 非出産の可能性のある女性は、外科的に無菌であるか、閉経後1年以上経過している場合に含まれる場合があります。 妊娠可能な男性および女性は、医師の指示に従って、治療中および治療終了後少なくとも 6 か月間は効果的な避妊法を使用する必要があります。
• 未治療の脳転移。
• -パクリタキセルまたはナブパクリタキセル（アブラキサン）を除く、登録から21日以内の化学療法。 研究に参加する前にこれらの薬剤の1コースを受けた患者は適格です。 （毎週のパクリタキセルまたはナブパクリタキセルの 1 コースは 3 回分です。 パクリタキセルまたはナブパクリタキセルの 3 週間ごとの投与の 1 コースが 1 回分です）。 -以前に放射線増感化学療法を受けた患者は適格です。
• コルチコステロイドの使用は、生理学的補充のためにステロイドを服用している患者を除いて、アテゾリズマブの開始前の 10 日間は許可されていません。 吸入ステロイドまたは局所ステロイド、および副腎置換ステロイドの投与は、活動性自己免疫疾患がない場合に許可されます。 これは、パクリタキセル投与の前投薬としてステロイドを受けている患者には適用されません。
• -グレード> = 2の制御されていない高血圧（降圧薬でグレード = < 1に制御された高血圧の病歴を持つ患者は適格です）。

• 非 BRAF/非 RAS 変異の追加除外基準 (コホート 3):

  • -標的療法の初回投与前2週間以内に臨床的に重大な喀血または腫瘍出血があった患者。
  • 気管または食道への浸潤が疑われる患者は、気管食道瘻のリスクが高いため、コホート 3 から除外されます。 コホート 3 から除外された患者は、タキサン + アテゾリズマブ コホート (コホート 4) に登録される場合があります。

• コホート 1 および 2 の追加除外基準: コホート 1 および 2 を含むベムラフェニブおよびコビメチニブの眼球除外基準 (ただし、これらの患者は、眼球除外基準を満たさない場合、他のコホートに割り当てられる場合があります): -神経感覚網膜剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、網膜静脈閉塞症（RVO）、または血管新生黄斑変性症の危険因子と見なされる眼科検査での網膜病理 患者は、コホート1および2への参加から除外されます。網膜専門医が網膜剥離のリスクが低いと判断した場合を除き、RVO の次の危険因子の評価:

  • 漿液性網膜症の病歴。
  • -網膜静脈閉塞の病歴。
  • -ベースラインで進行中の漿液性網膜症またはRVOの病歴。

• -コホート1の患者に対する追加の除外基準（ベムラフェニブ+コビメチニブ+アテゾリズマブ）：以下を含む臨床的に重大な心機能障害の病歴：

  • 平均 (3 回測定の平均) フリデリシア法を使用して補正された QTc 間隔 >= スクリーニング時に 480 ms、または血清電解質 (ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン) の補正不可能な異常。

• コホート 1 および 2 (コビメチニブを含むコホート) の患者に対する追加の除外基準:

  • -不安定狭心症、または研究治療開始前の3か月以内の新規発症狭心症。
  • -ニューヨーク心臓協会クラスII以上と定義された症候性うっ血性心不全。
  • -研究治療の開始前3か月以内の心筋梗塞。
  • -左心室駆出率が制度上の下限値未満または50％未満のいずれか低い方。