Atezolizumab med kemoterapi til behandling af patienter med anaplastisk eller dårligt differentieret skjoldbruskkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet anaplastisk skjoldbruskkirtel eller dårligt differentierede skjoldbruskkirtelcarcinomer.
• Patienter, der anses for at have uoperabel lokoregional sygdom eller metastatisk sygdom. Patienter, der ikke er villige til at gennemgå en operation eller ekstern strålestråling, er også berettigede.
• Patienter med dårligt differentieret skjoldbruskkirtelkræft skal have mindst én mållæsion ved RECIST version 1.1. Dette er ikke et krav for ATC-patienter.
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN). Total bilirubin: 3 x ULN for patienter med Gilberts syndrom.
• Aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) / alanin aminotransferase (ALT) serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) =< 2,5 x ULN, (5 x ULN for patienter med samtidige levermetastaser).
• Serumkreatinin =< inden for 1,5 x ULN.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 x 10^9 /L.
• Blodplader (PLT) >= 100 x 10^9/L.
• For patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime og stabilt internationalt normaliseret forhold (INR) i løbet af de 28 dage umiddelbart forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Forsøgspersoner skal være villige til at gennemgå tumorbiopsi før og efter behandling med atezolizumab, medmindre en biopsi efter den behandlende læges opfattelse ikke er mulig eller sikker.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore (PS) =< 2.

• Alder og reproduktiv status:

  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage før starten af ​​studielægemidlet og skal bruge effektive præventionsmidler under hele undersøgelsens varighed. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at bruge effektiv prævention under hele undersøgelsens varighed. Azoospermiske mænd og WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention.

    • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi) og ikke er postmenopausal. Menopause er defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager.
• Evne til at give informeret samtykke.
• YDERLIGERE INKLUSIONSKRITERIER FOR BRAF-MUTATION (KOHORT 1): Patienter med en BRAFV600E-mutation, der overvejes til tripletkombinationen (vemurafenib + cobimetinib + atezolizumab), skal opfylde følgende slutorganfunktionskriterier:
• KOHORT 1: ANC >= 1,5 × 10^9 /L uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte.
• KOHORT 1: Antal hvide blodlegemer (WBC) >= 2,5 x 10^9 /L.
• KOHORT 1: Lymfocyttal >= 0,5 x 10^9/L.
• KOHORT 1: Blodpladetal >= 100 × 10^9 /L uden transfusion.
• KOHORT 1: Hæmoglobin >= 9,0 g/L uden transfusion.
• KOHORT 1: Serumalbumin > =2,5 g/L
• KOHORT 1: Total bilirubin =< 1,5 x ULN
• KOHORT 1: AST og ALT =< 2,0 x ULN
• KOHORT 1: Alkalisk fosfatase (ALP) =< 2,5 x ULN eller, for patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser, ALP =< 5 x ULN
• KOHORT 1: Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min på basis af målt CrCl fra en 24-timers urinopsamling eller estimering af Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed.
• KOHORT 1: Patienter med BRAF-mutation kan screenes for egnethed i kohorte 2, 3 eller 4 (i denne præferencerækkefølge), hvis de ikke opfylder adgangskriterierne for kohorte 1.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I-diabetes mellitus på stabil insulinkur, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, er tilladt at indskrive.
• For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller partiel tromboplastintid (aPTT) > 1,5 x ULN inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Forudgående behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistof eller pathway targeting-midler. Patienter, der har modtaget tidligere behandling med anti-CTLA-4, kan tilmeldes, forudsat at følgende krav er opfyldt: Minimum 12 uger fra den første dosis af anti-CTLA-4 og > 6 uger fra den sidste dosis, og ingen anamnese med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra anti-CTLA 4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3 og 4).
• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom.
• Anamnese med human immundefektvirus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C infektion Patienter med tidligere eller løst hepatitis B infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overflade antigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc) [antistof mod hepatitis B-kerneantigen] antistoftest) er kvalificerede. Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-virus (HBV) bør dog overvåges for reaktivering af en specialist. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
• Gravide eller ammende kvinder. Alle præmenopausale kvinder, der screenes, skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af dosering. Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes, hvis de enten er kirurgisk sterile eller har været postmenopausale i >= 1 år. Fertile mænd og kvinder skal bruge en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen som anvist af deres læge.
• Ubehandlede hjernemetastaser.
• Kemoterapi inden for 21 dage efter indskrivning med undtagelse af paclitaxel eller nab-paclitaxel (Abraxane). Patienter, der har modtaget et kursus med disse midler inden studiestart, er berettigede. (Én ugentlig kur med paclitaxel eller nab-paclitaxel er 3 doser. En dosis af paclitaxel eller nab-paclitaxel hver 3. uge er 1 dosis). Patienter, der tidligere har modtaget strålesensibiliserende kemoterapi, er berettigede.
• Brug af kortikosteroider er ikke tilladt i 10 dage før påbegyndelse af atezolizumab, undtagen patienter, der tager steroider til fysiologisk erstatning. Inhalerede eller topiske steroider og adrenal erstatningssteroiddoser er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Dette gælder ikke for patienter, der får steroider som præmedicin til administration af paclitaxel.
• Grad >= 2 ukontrolleret hypertension (patienter med en historie med hypertension kontrolleret med antihypertensiv medicin til grad =< 1 er kvalificerede).

• YDERLIGERE UDELUKKELSESKRITERIER FOR ikke-BRAF/ikke-RAS-MUTATION (KOHORT 3):

  • Patienter med klinisk signifikant hæmoptyse eller tumorblødning inden for to uger før første dosis målrettet behandling.
  • Patienter med mistanke om luftrørs- eller spiserørsinvasion er udelukket fra kohorte 3 på grund af den høje risiko for trachealesofageal fistel. Patienter udelukket fra kohorte 3 kan blive indskrevet på taxan + atezolizumab kohorte (kohorte 4).

• YDERLIGERE UDELUKKELSESKRITERIER FOR COHORTS 1 og 2: Okulære udelukkelseskriterier for vemurafenib og cobimetinib indeholdende kohorter-kohorter 1 og 2. (Disse patienter kan dog tildeles andre kohorter, hvis de ikke opfylder de okulære eksklusionskriterier): Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der anses for at være en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning, central serøs chorioretinopati, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration Patienter vil blive udelukket fra deltagelse i kohorte 1 og 2, hvis de i øjeblikket vides at have nogen af følgende risikofaktorer for RVO, medmindre en nethindespecialist har fastslået, at risikoen for nethindeløsning er lav:

  • Anamnese med serøs retinopati.
  • Anamnese med retinal veneokklusion.
  • Anamnese med igangværende serøs retinopati eller RVO ved baseline.

• YDERLIGERE UDELUKKELSESKRITERIER FOR PATIENTER I KOHORT 1 (vemurafenib+cobimetinib+atezolizumab): Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunktion, herunder følgende:

  • Gennemsnitlig (gennemsnit af tredobbelte målinger) QTc-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias metode >= 480 ms ved screening, eller ukorrigerbare abnormiteter i serumelektrolytter (natrium, kalium, calcium, magnesium og phosphor).

• YDERLIGERE UDELUKKELSESKRITERIER FOR PATIENTER I COHORT 1 og 2 (cobimetinib-holdige kohorter):

  • Ustabil angina eller nyopstået angina inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, defineret som New York Heart Association klasse II eller højere.
  • Myokardieinfarkt inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion under den institutionelle nedre grænse på normal eller under 50 %, alt efter hvad der er lavere.