転移性去勢抵抗性前立腺癌におけるペムブロリズマブの試験 (PERSEUS1)

包含基準:

1. 18歳以上の男性。
2. -組織学的に確認された前立腺の転移性去勢抵抗性腺癌。 患者が以前に組織学的診断を受けていない場合、計画されたベースラインの新鮮な生検は、試験に参加する前に組織学的診断を確認する目的と、その後のバイオマーカー分析の両方の目的で使用できます。 すべての患者は、バイオマーカー分析用の腫瘍組織を得るために、新鮮な生検を受けることに前向きでなければなりません。
3. 次世代シーケンシングにおける高い変異負荷（ターゲットパネルごとに11以上の変異として定義 - 以下のセクション5.5を参照）および/または次世代シーケンシングによるMMR欠損および/または高MSIを含む変異負荷を増加させる可能性のあるDNA修復欠陥を特定。
4. 測定可能な疾患がなく、広範な骨疾患のみを有する患者は、CTC 数が 5 を超えている必要があります。
5. -フォローアップスケジュールとバイオマーカー研究の要件を順守する意思と能力があり、ペアの新鮮な腫瘍生検が含まれます。
6. 書面によるインフォームドコンセント。
7. mCRPC の承認された治療法の少なくとも 1 つによる以前の治療 (すなわち、 アビラテロン、エンザルタミド、ドセタキセル、カバジタキセル、ラジウム 223)。

8. -試験への登録時に、大手術、化学療法、その他の治験薬を含む前治療の完了から少なくとも28日間のウォッシュアウト。 ホルモン療法と放射線療法については、以下のガイドラインを参照してください。

   • 以前のフルタミド治療の完了から少なくとも 28 日。 セカンドラインまたはその後の介入として投与された抗アンドロゲン剤に反応して PSA が低下しなかった患者は、サイクル 1、1 日目の前に 14 日間のウォッシュアウトのみが必要です。

   • -以前のビカルタミド（カソデックス）およびニルタミド（ニランドロン）治療の完了から少なくとも42日。 セカンドラインまたはその後の介入として与えられた抗アンドロゲン剤に反応してPSAが少なくとも3か月間低下しなかった患者は、サイクル1の1日目の前に14日間のウォッシュアウト期間のみが必要です.
   • 緩和目的の放射線療法の単一の部分（1つのフィールドに限定）を除いて、放射線療法から少なくとも14日間は許可されています。

9. -治験責任医師が以下のいずれかで評価した前立腺がんの進行の記録：

   • PSA の進行は、各測定間の間隔が 1 週間以上ある最低 3 つの PSA レベルの上昇によって定義されます。 測定可能な疾患がない場合、スクリーニング来院時の PSA 値は 2 µg/L (2 ng/ml) 以上である必要があります。症状をコントロールするために全身性糖質コルチコイドを服用している患者は、Cycle1 Day1 の治療を開始する前に、同じ用量の全身性糖質コルチコイドを服用している間、PCWG3 によって PSA の進行が記録されている必要があります。

   • iRECIST 基準による X 線検査による軟部組織疾患の進行、または PCWG3 基準による骨転移の進行。PSA 進行の有無にかかわらず、骨スキャン/wb-MRI で 2 つ以上の新しい骨病変が確認された。

10. 外科的または医学的に去勢され、テストステロン値が 50 ng/dL 未満 (2.0 nM 未満)。 患者がLHRHアゴニストで治療されている場合（精巣摘除術を受けていない患者）、この治療はサイクル1の1日目の少なくとも4週間前に開始されている必要があり、研究全体を通して継続する必要があります。
11. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0 ～ 2 です。
12. アルブミン≧25g/L。
13. -性的に活発な患者および生殖能力のある患者のパートナーは、研究の過程で、および研究薬の最後の投与後120日間、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります（許容される避妊方法については付録A3を参照）。
14. フリデリシアの式に従って心拍数を補正した QT 間隔 (QTcF) <470 ミリ秒またはバンドル ブランチ ブロックで <480 ミリ秒。
15. 原発性甲状腺機能低下症の患者は、患者がホルモン治療を受けている間、スクリーニング訪問時の甲状腺刺激ホルモン（TSH）が正常範囲内にある場合、適格と見なすことができます。
16. 被験者は、次のように定義された試験参加から7日以内に文書化された適切な骨髄、肝および腎機能を持っている必要があります。

ヘモグロビン (Hb) ≥ 9.0 g/dL 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L 血小板数 ≥ 100 x 10^9/L 国際正規化比 (INR) ≤ 1.5x 正常上限 (ULN) または: プロトロンビン時間 ≤ 1.5x 正常上限 (ULN) 血清ビリルビン (総ビリルビン > 1.5x ULN の患者の場合) または: 直接ビリルビン ≤ 1.5x ULN ≤1.5x ULN アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5x ULN (肝転移がある患者の場合は ≤ 5x ULN が許容されます) 血清クレアチニン ≤1.5 x ULN または: 計算されたクレアチニン クリアランス > 40mL/min のクレアチニン レベルが施設の正常値を超える患者。 GFR の推定には、Cockcroft と Gault の式を使用する必要があります: クレアチニン クリアランス = (((140 - 年齢) x 質量 (kg)) x 1.23) / 血清クレアチニン (µ mol⁄L)

除外基準:

• 1. 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、抗OX-40、抗CD40、抗CTLA-4抗体による治療歴のある患者。

  2. 以下の併用療法のいずれかを受けた患者: IL-2、インターフェロンまたはその他の非研究免疫療法レジメン;免疫抑制剤;その他の治験療法;または初回投与前1週間以内の全身性コルチコステロイド（癌または非癌関連疾患の管理に使用される）の慢性使用。 臨床的に必要とされる場合、10mg のプレドニゾロンまたは同等の用量が許可されます。

  3.ペムブロリズマブの開始予定日の最大28日前または投与後の季節性ワクチン接種を含む、感染症の予防に使用される非腫瘍学ワクチン療法を受けた患者。 例としては、はしか、おたふくかぜ、風疹、水ぼうそう、黄熱病、季節性インフルエンザ、H1N1 インフルエンザ、狂犬病、BCG、腸チフスワクチンなどがありますが、これらに限定されません。

  4. 治験薬投与から 14 日以内に、顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (GM-CSF)、エリスロポエチンを含むがこれらに限定されない成長因子を投与されている患者。 勉強中のそのような薬剤の使用も禁止されています。 成長因子の以前の使用は、患者の病歴に記録する必要があります。

  5.症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV心疾患）、不安定狭心症、心不整脈、制御不良の高血圧（収縮期血圧が150mmHg以上または拡張期血圧が100以上と定義）などの制御されていない併発性心血管疾患mmHg は、約 2 分間隔で 3 回測定した平均に基づいています)。

  6.研究要件の順守を制限する精神疾患/社会的状況。

  7.以前の化学療法および/または放射線療法による急性毒性で、化学療法誘発性脱毛症およびグレード2の末梢神経障害を除いて、NCI-CTCAE v4グレード≤1に解決されていない。

  8. 過去 2 年以内に診断された悪性腫瘍で、12 か月以内の再発確率が 30% を超えるもの。ただし、非黒色腫皮膚がん、および上皮内または非筋層浸潤性膀胱がんは除きます。

  9. 骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病の患者。 10. -既知の中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎のある患者。 以前に治療された脳転移のある被験者は、安定していれば参加できます（試験治療の最初の投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない転移があり、試験治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していません。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。

  11.事前に適切に治療され、臨床的に安定しており、無症候性でない限り、症候性または差し迫った臍帯圧迫のある患者。

  12.慢性呼吸器疾患。 13. 免疫抑制治療による治療が必要な免疫疾患：

  • 高用量のステロイド（患者がこの治療を中止できない場合は、10mg のプレドニゾロンまたは同等のステロイドの低用量が許可されます。患者は、登録前に少なくとも 4 週間は安定した用量である必要があります）。

  • 細胞毒性剤（アルキル化剤や代謝拮抗剤など）;
  • 抗体（ポリクローナル抗体；ペムブロリズマブとは異なるモノクローナル抗体）;
  • イムノフィリンに作用する薬（シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス）;

  • その他の薬剤 (インターフェロン、TNF 結合タンパク質、ミコフェノール酸)。 14. -自己免疫疾患の病歴：潰瘍性大腸炎やクローン病を含む炎症性腸疾患の病歴を持つ患者は、この研究から除外され、症候性疾患（例えば、関節リウマチ、全身性進行性硬化症[強皮症]、全身性エリテマトーデス、自己免疫性血管炎 [例えば、ウェゲナー肉芽腫症]); -自己免疫起源と考えられるCNSまたは運動神経障害（例、ギランバレー症候群および重症筋無力症、多発性硬化症）。 バセドウ病が管理されている患者は許可されます。

    15. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体) の既往歴。 16. -既知の活動性B型肝炎（例：HBsAg反応性）またはC型肝炎（例：HCV RNA [定性的]が検出される）。

    17.先天性血小板機能障害の病歴（例、バーナード・スーリエ症候群、チェディアック・東症候群、グランツマン血小板無力症、貯蔵プール障害）。

    18.ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする（非感染性）肺炎の病歴のある患者。

    19. ビスフォスフォネート療法を開始するか、サイクル 1 の 1 日目の前 30 日以内にビスフォスフォネートの用量/レジメンを調整する。

    20.研究者の意見では、患者を重大なリスクにさらす可能性がある、研究結果を混乱させる可能性がある、または研究への患者の参加を著しく妨げる可能性がある状態または状況の存在。