Ensayo de pembrolizumab en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (PERSEUS1)

Criterios de inclusión:

1. Varón, mayor de 18 años.
2. Adenocarcinoma de próstata metastásico resistente a la castración confirmado histológicamente. Si el paciente no tiene un diagnóstico histológico previo, la biopsia fresca de referencia planificada se puede usar tanto para confirmar el diagnóstico histológico antes del ingreso al ensayo como para el análisis posterior de biomarcadores. Todos los pacientes deben estar dispuestos a tener biopsias frescas para obtener tejido tumoral para el análisis de biomarcadores.
3. Carga mutacional alta identificada (definida como 11 o más mutaciones por panel objetivo; consulte la Sección 5.5 a continuación) en la secuenciación de próxima generación y/o un defecto de reparación del ADN que puede aumentar la carga de mutación, incluida la deficiencia de MMR y/o MSI alto por secuenciación de próxima generación.
4. Los pacientes sin enfermedad medible y solo con enfermedad ósea generalizada deben tener un recuento de CTC >5.
5. Dispuesto y capaz de cumplir con el programa de seguimiento y los requisitos de los estudios de biomarcadores, incluidas las biopsias de tumor fresco pareadas.
6. Consentimiento informado por escrito.
7. Tratamiento previo con al menos uno de los tratamientos aprobados para mCRPC (es decir, abiraterona, enzalutamida, docetaxel, cabazitaxel, radio 223).

8. Al menos 28 días de lavado al ingresar al ensayo desde la finalización de la terapia anterior, incluida la cirugía mayor, la quimioterapia y otros agentes en investigación. Para el tratamiento hormonal y la radioterapia, consulte las siguientes pautas:

   • Al menos 28 días desde la finalización del tratamiento previo con flutamida. Los pacientes cuyo PSA no disminuyó en respuesta a los antiandrógenos administrados como una intervención de segunda línea o posterior solo requerirán un lavado de 14 días antes del Ciclo 1, Día 1.

   • Al menos 42 días desde la finalización del tratamiento previo con bicalutamida (Casodex) y nilutamida (Nilandron). Los pacientes cuyo PSA no disminuyó durante al menos 3 meses en respuesta a los antiandrógenos administrados como intervención de segunda línea o posterior requerirán solo un período de lavado de 14 días antes del Día 1 del Ciclo 1.
   • Se permite al menos 14 días de cualquier radioterapia con la excepción de una sola fracción de radioterapia con fines paliativos (limitada a un campo).

9. Progresión documentada del cáncer de próstata evaluada por el investigador con uno de los siguientes:

   • Progresión de PSA definida por un mínimo de tres niveles de PSA en aumento con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinación. El valor de PSA en la visita de Selección debe ser ≥ 2 µg/L (2 ng/ml) si no hay enfermedad medible; los pacientes que toman glucocorticoides sistémicos para el control de los síntomas deben tener una progresión documentada del PSA por PCWG3 mientras reciben la misma dosis de glucocorticoides sistémicos antes de comenzar el Día 1 del ciclo 1 de tratamiento.

   • Progresión radiográfica de la enfermedad de tejidos blandos según los criterios iRECIST o de metástasis óseas según los criterios PCWG3 con dos o más lesiones óseas nuevas confirmadas en una gammagrafía ósea/resonancia magnética con o sin progresión del PSA.

10. Castrado quirúrgica o médicamente, con niveles de testosterona de <50 ng/dL (<2,0 nM). Si el paciente está siendo tratado con agonistas LHRH (paciente que no se ha sometido a una orquiectomía), esta terapia debe haberse iniciado al menos 4 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1 y debe continuar durante todo el estudio.
11. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2.
12. Albúmina ≥25 g/L.
13. El paciente y la pareja del paciente con potencial reproductivo que sea sexualmente activo deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante el transcurso del estudio y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio (consulte el apéndice A3 para conocer los métodos anticonceptivos aceptados).
14. Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF) <470 ms o <480 ms con bloqueo de rama.
15. Los pacientes con hipotiroidismo primario pueden ser considerados elegibles si la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en la visita de selección está dentro del rango normal mientras el paciente está bajo tratamiento hormonal.
16. Los sujetos deben tener una función adecuada de la médula ósea, hepática y renal documentada dentro de los 7 días posteriores al ingreso al ensayo, definida como:

Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5x límite superior normal (ULN) O : Tiempo de protrombina ≤ 1,5x límite superior de lo normal (ULN) Bilirrubina sérica (para pacientes con bilirrubina total >1,5x ULN) O: Bilirrubina directa ≤ 1,5x ULN ≤1,5x ULN Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5x ULN (para pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5x ULN está permitido) Creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN O: aclaramiento de creatinina calculado >40 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional. Para la estimación del FG se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault: aclaramiento de creatinina = (((140 - edad) x masa (kg)) x 1,23) / creatinina sérica (µ mol⁄L)

Criterio de exclusión:

• 1. Pacientes con antecedentes de tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-CD40 o anti-CTLA-4.

  2. Pacientes que hayan recibido cualquiera de las siguientes terapias concomitantes: IL-2, interferón u otros regímenes de inmunoterapia que no sean del estudio; agentes inmunosupresores; otras terapias en investigación; o uso crónico de corticosteroides sistémicos (usados ​​en el tratamiento del cáncer o de enfermedades no relacionadas con el cáncer) dentro de la semana anterior a la primera dosis. Se permitirá una dosis de 10 mg de prednisolona o equivalente si está clínicamente indicado.

  3. Pacientes que hayan recibido cualquier terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas, incluidas las vacunas estacionales, hasta 28 días antes del inicio esperado o después de cualquier dosis de pembrolizumab. Los ejemplos incluyen, entre otros, los siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, gripe estacional, gripe H1N1, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea.

  4. Pacientes que reciben factores de crecimiento que incluyen, entre otros, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), eritropoyetina, dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. También está prohibido el uso de dichos agentes durante el estudio. El uso previo de factores de crecimiento debe documentarse en el historial médico del paciente.

  5. Enfermedad cardiovascular intercurrente no controlada como insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica de ≥150 mmHg o presión arterial diastólica de >100 mmHg). mmHg basado en una media de tres mediciones en intervalos de aproximadamente 2 minutos).

  6. Cualquier enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.

  7. Cualquier toxicidad aguda debida a quimioterapia y/o radioterapia previa que no se haya resuelto a un grado ≤1 de NCI-CTCAE v4 con la excepción de alopecia inducida por quimioterapia y neuropatía periférica de grado 2.

  8. Neoplasia maligna previa diagnosticada en los 2 años anteriores con una probabilidad >30 % de recurrencia dentro de los 12 meses, con la excepción del cáncer de piel no melanoma y el cáncer de vejiga in situ o sin invasión muscular.

  9. Pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda. 10 Pacientes con metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

  11. Pacientes con compresión del cordón umbilical sintomática o inminente, a menos que hayan sido tratados adecuadamente de antemano y clínicamente estables y asintomáticos.

  12. Cualquier enfermedad respiratoria crónica. 13 Cualquier trastorno inmunológico que requiera tratamiento con tratamientos inmunosupresores:

  • Dosis altas de esteroides (se permiten dosis bajas de esteroides como 10 mg de prednisolona o equivalente si el paciente no puede interrumpir este tratamiento; el paciente debe tener una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la inscripción);

  • Agentes citotóxicos (como agentes alquilantes o antimetabolitos);
  • Anticuerpos (anticuerpos policlonales; anticuerpos monoclonales diferentes de pembrolizumab);
  • Fármacos que actúan sobre las inmunofilinas (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus);

  • Otros fármacos (interferones, proteínas de unión a TNF, micofenolato). 14 Antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedades sintomáticas (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]); Neuropatía motora o del SNC considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis, esclerosis múltiple). Se admitirán pacientes con enfermedad de Graves controlada.

    15. Antecedentes conocidos del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). dieciséis. Hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).

    17. Historia de defecto congénito de la función plaquetaria (p. ej., síndrome de Bernard-Soulier, síndrome de Chediak-Higashi, trombastenia de Glanzmann, defecto del pool de almacenamiento).

    18. Pacientes con antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides o neumonitis actual.

    19. Iniciar la terapia con bisfosfonatos o ajustar la dosis/régimen de bisfosfonatos dentro de los 30 días anteriores al Día 1 del ciclo 1. Los pacientes con un régimen estable de bisfosfonatos son elegibles y pueden continuar.

    20. Presencia de una condición o situación que, en opinión del investigador, pueda poner al paciente en riesgo significativo, pueda confundir los resultados del estudio o pueda interferir significativamente con la participación del paciente en el estudio.