Испытание пембролизумаба при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (PERSEUS1)

Критерии включения:

1. Мужчина от 18 лет и старше.
2. Гистологически подтверждена метастатическая кастраторезистентная аденокарцинома предстательной железы. Если у пациента нет предшествующего гистологического диагноза, то запланированная исходная свежая биопсия может быть использована как для подтверждения гистологического диагноза до включения в исследование, так и для последующего анализа биомаркеров. Все пациенты должны быть готовы сделать свежую биопсию для получения опухолевой ткани для анализа биомаркеров.
3. Выявлена ​​высокая мутационная нагрузка (определяемая как 11 или более мутаций на целевую панель — см. Раздел 5.5 ниже) при секвенировании следующего поколения и/или дефект репарации ДНК, который может увеличить мутационную нагрузку, включая дефицит MMR и/или высокий MSI при секвенировании следующего поколения.
4. У пациентов без измеримого заболевания и только с распространенным заболеванием костей должно быть число ЦОК >5.
5. Желание и способность соблюдать график наблюдения и требования исследований биомаркеров, включая парные биопсии свежих опухолей.
6. Письменное информированное согласие.
7. Предшествующее лечение по крайней мере одним из утвержденных методов лечения мКРРПЖ (т.е. Абиратерон, энзалутамид, доцетаксел, кабазитаксел, радий 223).

8. По крайней мере, 28-дневный период вымывания при включении в исследование с момента завершения предшествующей терапии, включая обширное хирургическое вмешательство, химиотерапию и применение других исследуемых препаратов. Для гормонального лечения и лучевой терапии следуйте приведенным ниже рекомендациям:

   • Не менее 28 дней после завершения предыдущего лечения флутамидом. Пациентам, у которых ПСА не снизился в ответ на антиандрогены, назначаемые в качестве второй линии или более позднего вмешательства, потребуется только 14-дневная промывка до цикла 1, день 1.

   • Не менее 42 дней после завершения предыдущего лечения бикалутамидом (Casodex) и нилутамидом (Nilandron). Пациентам, у которых уровень ПСА не снижался в течение как минимум 3 месяцев в ответ на антиандрогены, назначаемые в качестве второй линии или более позднего вмешательства, потребуется только 14-дневный период вымывания перед циклом 1, день 1.
   • Допускается не менее 14 дней после любой лучевой терапии, за исключением одной фракции лучевой терапии в целях паллиативного лечения (в пределах одного поля).

9. Задокументированное прогрессирование рака предстательной железы по оценке исследователя одним из следующих признаков:

   • Прогрессирование уровня ПСА определяется минимум тремя повышениями уровня ПСА с интервалом ≥ 1 недели между каждым определением. Значение ПСА на визите для скрининга должно быть ≥ 2 мкг/л (2 нг/мл), если нет поддающегося измерению заболевания; у пациентов, получающих системные глюкокортикоиды для контроля симптомов, должно быть документально подтверждено прогрессирование ПСА по PCWG3, в то время как они получали ту же дозу системных глюкокортикоидов до начала цикла 1, день 1 лечения.

   • Рентгенологическое прогрессирование заболевания мягких тканей по критериям iRECIST или метастазов в кости по критериям PCWG3 с двумя или более подтвержденными новообразованиями костей при сканировании костей/wb-MRI с прогрессированием уровня ПСА или без него.

10. Хирургически или медикаментозно кастрирован, с уровнем тестостерона <50 нг/дл (<2,0 нМ). Если пациента лечат агонистами ЛГРГ (пациент, которому не была проведена орхиэктомия), эта терапия должна быть начата не менее чем за 4 недели до 1-го дня цикла 1 и должна продолжаться на протяжении всего исследования.
11. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2.
12. Альбумин ≥25 г/л.
13. Пациент и партнер пациента репродуктивного возраста, ведущие активную половую жизнь, должны согласиться на использование адекватных методов контрацепции в ходе исследования и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (см. Приложение А3 для принятых методов контрацепции).
14. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) <470 мс или <480 мс при блокаде ножек пучка Гиса.
15. Пациентов с первичным гипотиреозом можно считать подходящими, если уровень тиреотропного гормона (ТТГ) во время скринингового визита находится в пределах нормы, в то время как пациент находится на гормональной терапии.
16. Субъекты должны иметь адекватную функцию костного мозга, печени и почек, подтвержденную документально в течение 7 дней после включения в исследование, определяемую как:

Гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 10^9/л Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5-кратного верхнего предела нормы (ВГН) Или : Протромбиновое время ≤ 1,5x ВГН Билирубин сыворотки (для пациентов с общим билирубином > 1,5x ВГН) Или: Прямой билирубин ≤ 1,5x ВГН ≤1,5x ВГН Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН (для пациентов с метастазами в печень допустимо ≤ 5 х ВГН) Креатинин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН Или: Расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы. Для оценки СКФ следует использовать уравнение Кокрофта и Голта: клиренс креатинина = (((140 - возраст) x масса (кг)) x 1,23) / креатинин сыворотки (мкмоль/л)

Критерий исключения:

• 1. Пациенты с предшествующим лечением антителами анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137, анти-OX-40, анти-CD40 или анти-CTLA-4.

  2. Пациенты, которые получали любую из следующих сопутствующих терапий: ИЛ-2, интерферон или другие неисследуемые схемы иммунотерапии; иммунодепрессанты; другие экспериментальные методы лечения; или хроническое использование системных кортикостероидов (используемых для лечения рака или не связанных с раком заболеваний) в течение 1 недели до первой дозы. Доза 10 мг преднизолона или эквивалента будет разрешена при наличии клинических показаний.

  3. Пациенты, получившие любую неонкологическую вакцинотерапию, используемую для профилактики инфекционных заболеваний, включая сезонные вакцинации, за 28 дней до предполагаемого начала или после любой дозы пембролизумаба. Примеры включают, но не ограничиваются следующим: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа, желтая лихорадка, сезонный грипп, грипп H1N1, бешенство, вакцина БЦЖ и брюшной тиф.

  4. Пациенты, получающие факторы роста, включая, помимо прочего, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), эритропоэтин, в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Использование таких средств во время учебы также запрещено. Предшествующее использование факторов роста должно быть задокументировано в истории болезни пациента.

  5. Неконтролируемое интеркуррентное сердечно-сосудистое заболевание, такое как симптоматическая застойная сердечная недостаточность (сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия, сердечная аритмия, плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт. мм рт. ст. на основе среднего значения трех измерений с интервалом примерно в 2 минуты).

  6. Любые психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.

  7. Любая острая токсичность, вызванная предшествующей химиотерапией и/или лучевой терапией, которая не разрешилась до степени ≤1 по шкале NCI-CTCAE v4, за исключением алопеции, вызванной химиотерапией, и периферической нейропатии 2 степени.

  8. Предшествующее злокачественное новообразование, диагностированное в течение предыдущих 2 лет с вероятностью рецидива >30% в течение 12 месяцев, за исключением немеланомного рака кожи и in situ или неинвазивного рака мочевого пузыря.

  9. Пациенты с миелодиспластическим синдромом или острым миелоидным лейкозом. 10. Пациенты с известными активными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.

  11. Пациенты с симптоматической или угрожающей компрессией пуповины, если они не получали надлежащего лечения заранее, клинически стабильны и бессимптомны.

  12. Любое хроническое заболевание органов дыхания. 13. Любое иммунологическое заболевание, требующее лечения иммунодепрессантами:

  • Высокие дозы стероидов (низкие дозы стероидов, такие как 10 мг преднизолона или эквивалента, разрешены, если пациент не может прекратить это лечение; пациент должен принимать стабильную дозу в течение как минимум 4 недель до включения);

  • Цитотоксические агенты (такие как алкилирующие агенты или антиметаболиты);
  • Антитела (поликлональные антитела; моноклональные антитела, отличные от пембролизумаба);
  • Препараты, действующие на иммунофилины (циклоспорин, такролимус, сиролимус);

  • Другие препараты (интерфероны, ФНО-связывающие белки, микофенолаты). 14. Любое аутоиммунное заболевание в анамнезе: пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, исключаются из этого исследования, как и пациенты с симптоматическими заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]); ЦНС или двигательная невропатия, считающаяся аутоиммунной (например, синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения, рассеянный склероз). Пациенты с контролируемой болезнью Грейвса будут допущены.

    15. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). 16. Известный активный гепатит В (например, реактивный HBsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественно]).

    17. Врожденный дефект функции тромбоцитов в анамнезе (например, синдром Бернара-Сулье, синдром Чедиака-Хигаси, тромбастения Гланцмана, дефект депонирующего пула).

    18. Пациенты с (неинфекционным) пневмонитом в анамнезе, которые нуждались в стероидах или текущим пневмонитом.

    19. Начало терапии бисфосфонатами или корректировка дозы/схемы бисфосфонатов в течение 30 дней до цикла 1. День 1. Пациенты, получающие стабильный режим бисфосфонатов, подходят и могут продолжать лечение.

    20. Наличие состояния или ситуации, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть пациента значительному риску, могут исказить результаты исследования или могут существенно помешать участию пациента в исследовании.