Ensaio de Pembrolizumabe em Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração (PERSEUS1)

Critério de inclusão:

1. Masculino, com idade igual ou superior a 18 anos.
2. Adenocarcinoma de próstata metastático resistente à castração confirmado histologicamente. Se o paciente não tiver um diagnóstico histológico anterior, a biópsia recente planejada pode ser usada tanto para confirmar o diagnóstico histológico antes da entrada no estudo quanto para análise subsequente de biomarcadores. Todos os pacientes devem estar dispostos a fazer novas biópsias para obter tecido tumoral para análise de biomarcadores.
3. Alta carga mutacional identificada (definida como 11 ou mais mutações por painel direcionado - consulte a Seção 5.5 abaixo) no sequenciamento de próxima geração e/ou um defeito de reparo de DNA que pode aumentar a carga de mutação, incluindo deficiência de MMR e/ou alto MSI por sequenciamento de próxima geração.
4. Pacientes sem doença mensurável e apenas com doença óssea disseminada devem ter uma contagem de CTC >5.
5. Disposto e capaz de cumprir o cronograma de acompanhamento e os requisitos dos estudos de biomarcadores, incluindo as biópsias pareadas de tumores recentes.
6. Consentimento informado por escrito.
7. Tratamento prévio com pelo menos um dos tratamentos aprovados para mCRPC (ou seja, Abiraterona, Enzalutamida, Docetaxel, Cabazitaxel, Rádio 223).

8. Lavagem de pelo menos 28 dias na entrada do estudo desde a conclusão da terapia anterior, incluindo cirurgia de grande porte, quimioterapia e outros agentes em investigação. Para tratamento hormonal e radioterapia, consulte as orientações abaixo:

   • Pelo menos 28 dias desde a conclusão do tratamento anterior com flutamida. Os pacientes cujo PSA não diminuiu em resposta aos antiandrogênios administrados como uma segunda linha ou intervenção posterior precisarão apenas de uma lavagem de 14 dias antes do Ciclo 1, Dia 1.

   • Pelo menos 42 dias desde a conclusão do tratamento anterior com bicalutamida (Casodex) e nilutamida (Nilandron). Pacientes cujo PSA não diminuiu por pelo menos 3 meses em resposta a antiandrogênios administrados como segunda linha ou intervenção posterior precisarão de apenas um período de washout de 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
   • É permitido pelo menos 14 dias de qualquer radioterapia, com exceção de uma única fração de radioterapia para fins de paliação (confinada a um campo).

9. Progressão documentada do câncer de próstata conforme avaliada pelo investigador com um dos seguintes:

   • Progressão do PSA definida por um mínimo de três aumentos nos níveis de PSA com um intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinação. O valor de PSA na visita de triagem deve ser ≥ 2 µg/L (2 ng/ml) se não houver doença mensurável; os pacientes em uso de glicocorticóides sistêmicos para controle dos sintomas devem ter documentado a progressão do PSA por PCWG3 enquanto estavam na mesma dose de glicocorticóides sistêmicos antes de iniciar o ciclo 1 dia 1 de tratamento.

   • Progressão radiográfica de doença dos tecidos moles pelos critérios iRECIST ou de metástases ósseas pelos critérios PCWG3 com duas ou mais novas lesões ósseas confirmadas em cintilografia óssea/wb-MRI com ou sem progressão do PSA.

10. Castrado cirurgicamente ou medicamente, com níveis de testosterona <50 ng/dL (<2,0 nM). Se o paciente estiver sendo tratado com agonistas de LHRH (paciente que não foi submetido a orquiectomia), esta terapia deve ter sido iniciada pelo menos 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 e deve ser continuada durante todo o estudo.
11. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
12. Albumina ≥25 g/L.
13. A paciente e seu parceiro com potencial reprodutivo que são sexualmente ativos devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados durante o estudo e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo (consulte o apêndice A3 para métodos contraceptivos aceitos).
14. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) <470 ms ou <480 ms com bloqueio de ramo.
15. Os pacientes com hipotireoidismo primário podem ser considerados elegíveis se o hormônio estimulante da tireoide (TSH) na consulta de triagem estiver dentro da faixa normal enquanto o paciente estiver sob tratamento hormonal.
16. Os indivíduos devem ter medula óssea adequada, função hepática e renal documentada dentro de 7 dias após a entrada no estudo, definida como:

Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN) Ou : Tempo de protrombina ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN) Bilirrubina sérica (para pacientes com bilirrubina total >1,5x LSN) Ou: bilirrubina direta ≤ 1,5x LSN ≤1,5x LSN Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5x LSN (para pacientes com metástases hepáticas ≤ 5x LSN é permitido) Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN Ou: Depuração de creatinina calculada >40mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional. Para estimativa da TFG, a equação de Cockcroft e Gault deve ser usada: depuração de creatinina = (((140 - idade) x massa (kg)) x 1,23) / creatinina sérica (µ mol⁄L)

Critério de exclusão:

• 1. Pacientes com histórico de tratamento anterior com anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-CD40 ou anti-CTLA-4.

  2. Doentes que tenham recebido qualquer uma das seguintes terapêuticas concomitantes: IL-2, interferão ou outros regimes de imunoterapia não incluídos no estudo; agentes imunossupressores; outras terapias em investigação; ou uso crônico de corticosteroides sistêmicos (usados ​​no tratamento de câncer ou doenças não relacionadas ao câncer) dentro de 1 semana antes da primeira dose. Uma dose de 10mg de prednisolona ou equivalente será permitida se clinicamente indicada.

  3. Pacientes que receberam qualquer terapia de vacina não oncológica usada para prevenção de doenças infecciosas, incluindo vacinação sazonal por até 28 dias antes do início previsto ou após qualquer dose de pembrolizumabe. Exemplos incluem, mas não estão limitados a: sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, gripe sazonal, gripe H1N1, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide.

  4. Pacientes recebendo fatores de crescimento incluindo, mas não limitados a, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF), eritropoietina, dentro de 14 dias após a administração do medicamento do estudo. O uso de tais agentes durante o estudo também é proibido. O uso prévio de fatores de crescimento deve ser documentado no histórico médico do paciente.

  5. Doença cardiovascular intercorrente não controlada como insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da New York Heart Association), angina pectoris instável, arritmia cardíaca, hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg com base na média de três medições em intervalos de aproximadamente 2 minutos).

  6. Qualquer doença psiquiátrica/situações sociais que possam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo.

  7. Qualquer toxicidade aguda devido a quimioterapia e/ou radioterapia anteriores que não tenha resolvido para um grau NCI-CTCAE v4 ≤1, com exceção de alopecia induzida por quimioterapia e neuropatia periférica de grau 2.

  8. Malignidade prévia diagnosticada nos últimos 2 anos com probabilidade >30% de recorrência em 12 meses, com exceção de câncer de pele não melanoma e câncer de bexiga in-situ ou não invasivo muscular.

  9. Pacientes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda. 10. Pacientes com metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.

  11. Pacientes com compressão medular sintomática ou iminente, a menos que sejam adequadamente tratados previamente e clinicamente estáveis ​​e assintomáticos.

  12. Qualquer doença respiratória crônica. 13. Qualquer distúrbio imunológico que requeira tratamento com tratamentos imunossupressores:

  • Alta dose de esteróides (baixa dose de esteróides como 10mg de prednisolona ou equivalente são permitidos se o paciente não for capaz de descontinuar este tratamento; o paciente precisa estar em uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes da inscrição);

  • Agentes citotóxicos (como agentes alquilantes ou antimetabólitos);
  • Anticorpos (anticorpos policlonais; anticorpos monoclonais diferentes de pembrolizumab);
  • Drogas que atuam nas imunofilinas (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus);

  • Outros medicamentos (interferons, proteínas de ligação ao TNF, micofenolato). 14. Histórico de qualquer doença autoimune: pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com histórico de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatoide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener]); SNC ou neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, síndrome de Guillain-Barre e miastenia gravis, esclerose múltipla). Pacientes com doença de Graves controlada serão admitidos.

    15. História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). 16. Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).

    17. História de defeito congênito da função plaquetária (por exemplo, síndrome de Bernard-Soulier, síndrome de Chediak-Higashi, trombastenia de Glanzmann, defeito do pool de armazenamento).

    18. Pacientes com história de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou pneumonite atual.

    19. Iniciar a terapia com bisfosfonatos ou ajustar a dose/regime de bisfosfonatos dentro de 30 dias antes do ciclo 1, dia 1. Os pacientes em um regime estável de bisfosfonatos são elegíveis e podem continuar.

    20. Presença de uma condição ou situação que, na opinião do investigador, pode colocar o paciente em risco significativo, pode confundir os resultados do estudo ou pode interferir significativamente na participação do paciente no estudo.