Próba pembrolizumabu w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego z przerzutami (PERSEUS1)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna, w wieku 18 lat lub starszy.
2. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego z przerzutami, oporny na kastrację. Jeśli pacjent nie ma wcześniejszego rozpoznania histologicznego, zaplanowana początkowa świeża biopsja może być wykorzystana zarówno w celu potwierdzenia rozpoznania histologicznego przed włączeniem do badania, jak i do późniejszej analizy biomarkerów. Wszyscy pacjenci muszą być gotowi na wykonanie świeżych biopsji w celu uzyskania tkanki nowotworowej do analizy biomarkerów.
3. Zidentyfikowane wysokie obciążenie mutacyjne (zdefiniowane jako 11 lub więcej mutacji na panel docelowy – patrz sekcja 5.5 poniżej) w sekwencjonowaniu nowej generacji i/lub defekt naprawy DNA, który może zwiększyć obciążenie mutacją, w tym niedobór MMR i/lub wysoki MSI w sekwencjonowaniu nowej generacji.
4. Pacjenci bez mierzalnej choroby i tylko z rozsianymi chorobami kości muszą mieć liczbę CTC >5.
5. Chętny i zdolny do przestrzegania harmonogramu obserwacji i wymagań badań biomarkerów, w tym sparowanych świeżych biopsji guza.
6. Pisemna świadoma zgoda.
7. Wcześniejsze leczenie co najmniej jedną z zatwierdzonych metod leczenia mCRPC (tj. abirateron, enzalutamid, docetaksel, kabazytaksel, rad 223).

8. Co najmniej 28-dniowe wypłukiwanie przy wejściu do badania od zakończenia wcześniejszej terapii, w tym poważnej operacji, chemioterapii i innych środków badawczych. W przypadku leczenia hormonalnego i radioterapii należy zapoznać się z poniższymi wytycznymi:

   • Co najmniej 28 dni od zakończenia wcześniejszego leczenia flutamidem. Pacjenci, u których PSA nie zmniejszyło się w odpowiedzi na antyandrogeny podane jako druga linia lub późniejsza interwencja, będą wymagać jedynie 14-dniowego wypłukania przed cyklem 1, dnia 1.

   • Co najmniej 42 dni od zakończenia wcześniejszego leczenia bikalutamidem (Casodex) i nilutamidem (Nilandron). Pacjenci, u których PSA nie obniżyło się przez co najmniej 3 miesiące w odpowiedzi na antyandrogeny podawane jako interwencja drugiego lub późniejszego rzutu, będą wymagać jedynie 14-dniowego okresu wymywania przed 1. dniem cyklu 1.
   • Dopuszcza się co najmniej 14 dni od jakiejkolwiek radioterapii z wyjątkiem pojedynczej frakcji radioterapii w celu leczenia paliatywnego (ograniczone do jednego pola).

9. Udokumentowana progresja raka gruczołu krokowego, oceniona przez badacza za pomocą jednego z następujących kryteriów:

   • Progresja PSA zdefiniowana przez co najmniej trzy wzrosty poziomów PSA w odstępie ≥ 1 tygodnia między każdym oznaczeniem. Wartość PSA podczas wizyty przesiewowej powinna wynosić ≥ 2 µg/L (2 ng/ml), jeśli nie ma mierzalnej choroby; pacjenci przyjmujący ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy w celu opanowania objawów muszą mieć udokumentowaną progresję PSA według PCWG3 podczas przyjmowania tej samej dawki ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów przed rozpoczęciem 1. dnia cyklu leczenia.

   • Radiologiczna progresja choroby tkanek miękkich według kryteriów iRECIST lub przerzutów do kości według kryteriów PCWG3 z dwoma lub więcej potwierdzonymi nowymi zmianami kostnymi na skanie kości/wb-MRI z progresją PSA lub bez.

10. Wykastrowany chirurgicznie lub medycznie, z poziomem testosteronu <50 ng/dL (<2,0 nM). Jeśli pacjent jest leczony agonistami LHRH (pacjent, który nie przeszedł orchiektomii), terapia ta musi zostać rozpoczęta co najmniej 4 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1 i musi być kontynuowana przez cały okres badania.
11. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
12. Albumina ≥25 g/L.
13. Pacjent i partner pacjenta w wieku rozrodczym, aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (patrz załącznik A3 w celu zapoznania się z akceptowanymi metodami antykoncepcji).
14. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca zgodnie ze wzorem Fridericia (QTcF) <470 ms lub <480 ms z blokiem odnogi pęczka Hisa.
15. Pacjentów z pierwotną niedoczynnością tarczycy można uznać za kwalifikujących się, jeśli hormon tyreotropowy (TSH) podczas wizyty przesiewowej mieści się w normie, podczas gdy pacjent jest leczony hormonalnie.
16. Uczestnicy muszą mieć udokumentowaną odpowiednią czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek w ciągu 7 dni od włączenia do badania, zdefiniowaną jako:

Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5x górna granica normy (GGN) Lub : Czas protrombinowy ≤ 1,5x górna granica normy (GGN) Bilirubina w surowicy (u pacjentów z bilirubiną całkowitą >1,5x GGN) Lub: Bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5x GGN ≤1,5x GGN Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5x GGN (dopuszczalne dla pacjentów z przerzutami do wątroby ≤ 5x GGN) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN Lub: Obliczony klirens kreatyniny >40 ml/min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce. Do oszacowania GFR należy zastosować równanie Cockcrofta i Gaulta: klirens kreatyniny = (((140 - wiek) x masa (kg)) x 1,23) / kreatynina w surowicy (µ mol⁄l)

Kryteria wyłączenia:

• 1. Pacjenci z historią wcześniejszego leczenia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137, anty-OX-40, anty-CD40 lub anty-CTLA-4.

  2. Pacjenci, którzy otrzymywali którąkolwiek z następujących terapii towarzyszących: IL-2, interferon lub inne schematy immunoterapii nieobjęte badaniem; środki immunosupresyjne; inne eksperymentalne terapie; lub przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (stosowanych w leczeniu raka lub chorób niezwiązanych z rakiem) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki. Dawka 10 mg prednizolonu lub jego odpowiednika będzie dozwolona, ​​jeśli istnieją wskazania kliniczne.

  3. Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek nieonkologiczną terapię szczepionkową stosowaną w zapobieganiu chorobom zakaźnym, w tym szczepienia sezonowe do 28 dni przed przewidywanym rozpoczęciem lub po jakiejkolwiek dawce pembrolizumabu. Przykłady obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, grypę sezonową, grypę H1N1, wściekliznę, szczepionkę BCG i dur brzuszny.

  4. Pacjenci otrzymujący czynniki wzrostu, w tym między innymi czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), erytropoetynę, w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Używanie takich środków podczas nauki jest również zabronione. Wcześniejsze zastosowanie czynników wzrostu powinno być udokumentowane w historii choroby pacjenta.

  5. Niekontrolowana współistniejąca choroba sercowo-naczyniowa jako objawowa zastoinowa niewydolność serca (choroba serca klasy III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (określane jako ciśnienie skurczowe ≥150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >100 mmHg na podstawie średniej z trzech pomiarów w odstępach około 2-minutowych).

  6. Wszelkie choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.

  7. Jakakolwiek ostra toksyczność spowodowana wcześniejszą chemioterapią i/lub radioterapią, która nie ustąpiła do stopnia ≤1 według NCI-CTCAE v4, z wyjątkiem łysienia wywołanego chemioterapią i neuropatii obwodowej stopnia 2.

  8. Wcześniejszy nowotwór rozpoznany w ciągu ostatnich 2 lat z >30% prawdopodobieństwem nawrotu w ciągu 12 miesięcy, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry oraz in situ lub nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego.

  9. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym lub ostrą białaczką szpikową. 10. Pacjenci ze stwierdzonymi aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.

  11. Pacjenci z objawowym lub zagrażającym uciskiem rdzenia kręgowego, o ile wcześniej nie byli odpowiednio leczeni, stabilni klinicznie i bezobjawowi.

  12. Każda przewlekła choroba układu oddechowego. 13. Jakiekolwiek zaburzenie immunologiczne wymagające leczenia lekami immunosupresyjnymi:

  • Duża dawka sterydów (niska dawka sterydów, np. 10 mg prednizolonu lub ekwiwalent, jest dozwolona, ​​jeśli pacjent nie może przerwać leczenia; pacjent musi być na stabilnej dawce przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem);

  • środki cytotoksyczne (takie jak środki alkilujące lub antymetabolity);
  • Przeciwciała (przeciwciała poliklonalne; przeciwciała monoklonalne inne niż pembrolizumab);
  • Leki działające na immunofiliny (cyklosporyna, takrolimus, syrolimus);

  • Inne leki (interferony, białka wiążące TNF, mykofenolan). 14. Historia jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej: pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobą objawową w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina], toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]); Uważa się, że neuropatia OUN lub neuropatia ruchowa ma podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre i myasthenia gravis, stwardnienie rozsiane). Pacjenci z kontrolowaną chorobą Gravesa-Basedowa będą wpuszczeni.

    15. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2). 16. Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).

    17. Historia wrodzonych wad płytek krwi (np. zespół Bernarda-Souliera, zespół Chediaka-Higashiego, trombastenia Glanzmanna, defekt puli spichrzowej).

    18. Pacjenci z (niezakaźnym) zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającym sterydów lub z aktualnym zapaleniem płuc.

    19. Rozpoczęcie leczenia bisfosfonianami lub dostosowanie dawki/schematu bisfosfonianów w ciągu 30 dni przed cyklem 1 Dzień 1. Pacjenci otrzymujący stabilny schemat bisfosfonianów kwalifikują się i mogą kontynuować leczenie.

    20. Wystąpienie stanu lub sytuacji, które w ocenie badacza mogą narazić pacjenta na znaczne ryzyko, mogą zafałszować wyniki badania lub znacząco zakłócić udział pacjenta w badaniu.