Prova di Pembrolizumab nel cancro alla prostata resistente alla castrazione metastatica (PERSEUS1)

Criterio di inclusione:

1. Maschio, di età pari o superiore a 18 anni.
2. Adenocarcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione confermato istologicamente. Se il paziente non ha una diagnosi istologica precedente, la biopsia fresca di base pianificata può essere utilizzata sia allo scopo di confermare la diagnosi istologica prima dell'ingresso nello studio sia per la successiva analisi dei biomarcatori. Tutti i pazienti devono essere disposti a sottoporsi a nuove biopsie per ottenere tessuto tumorale per l'analisi dei biomarcatori.
3. Elevato carico mutazionale identificato (definito come 11 o più mutazioni per pannello mirato - vedere la Sezione 5.5 di seguito) sul sequenziamento di nuova generazione e/o un difetto di riparazione del DNA che può aumentare il carico mutazionale, inclusa la carenza di MMR e/o MSI elevato mediante il sequenziamento di nuova generazione.
4. I pazienti senza malattia misurabile e solo con malattia ossea diffusa devono avere una conta CTC >5.
5. Disponibilità e capacità di rispettare il programma di follow-up e i requisiti degli studi sui biomarcatori, comprese le biopsie tumorali fresche accoppiate.
6. Consenso informato scritto.
7. Trattamento precedente con almeno uno dei trattamenti approvati per mCRPC (ad es. Abiraterone, Enzalutamide, Docetaxel, Cabazitaxel, Radium 223).

8. - Washout di almeno 28 giorni all'ingresso nello studio dal completamento della terapia precedente, inclusi interventi di chirurgia maggiore, chemioterapia e altri agenti sperimentali. Per il trattamento ormonale e la radioterapia fare riferimento alle seguenti linee guida:

   • Almeno 28 giorni dal completamento del precedente trattamento con flutamide. I pazienti il ​​cui PSA non è diminuito in risposta agli antiandrogeni somministrati come intervento di seconda linea o successivo richiederanno solo un washout di 14 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1.

   • Almeno 42 giorni dal completamento del precedente trattamento con bicalutamide (Casodex) e nilutamide (Nilandron). I pazienti il ​​cui PSA non è diminuito per almeno 3 mesi in risposta agli antiandrogeni somministrati come intervento di seconda linea o successivo richiederanno solo un periodo di washout di 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
   • Sono consentiti almeno 14 giorni da qualsiasi radioterapia ad eccezione di una singola frazione di radioterapia a scopo palliativo (limitata a un campo).

9. Progressione documentata del cancro alla prostata valutata dallo sperimentatore con uno dei seguenti:

   • Progressione del PSA definita da un minimo di tre livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ogni determinazione. Il valore del PSA alla visita di screening deve essere ≥ 2 µg/L (2 ng/ml) se non vi è alcuna malattia misurabile; i pazienti che assumono glucocorticoidi sistemici per il controllo dei sintomi devono aver documentato la progressione del PSA mediante PCWG3 mentre assumevano la stessa dose di glucocorticoidi sistemici prima di iniziare il ciclo 1 giorno 1 di trattamento.

   • Progressione radiografica della malattia dei tessuti molli secondo i criteri iRECIST o delle metastasi ossee secondo i criteri PCWG3 con due o più nuove lesioni ossee confermate alla scintigrafia ossea/wb-MRI con o senza progressione del PSA.

10. Castrato chirurgicamente o medicalmente, con livelli di testosterone <50 ng/dL (<2,0 nM). Se il paziente è in trattamento con agonisti LHRH (paziente che non è stato sottoposto a orchiectomia), questa terapia deve essere iniziata almeno 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e deve essere continuata per tutto lo studio.
11. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
12. Albumina ≥25 g/L.
13. La paziente e il partner potenzialmente riproduttivo del paziente che sono sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante il corso dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (vedere l'appendice A3 per i metodi di contraccezione accettati).
14. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) <470 msec o <480 msec con blocco di branca.
15. I pazienti con ipotiroidismo primario possono essere considerati idonei se l'ormone stimolante la tiroide (TSH) alla visita di screening rientra nell'intervallo normale mentre il paziente è in trattamento ormonale.
16. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità midollare, epatica e renale documentata entro 7 giorni dall'ingresso nello studio definito come:

Emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) Oppure : Tempo di protrombina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) Bilirubina sierica (per pazienti con bilirubina totale > 1,5 volte ULN) Oppure: Bilirubina diretta ≤ 1,5 volte ULN ≤ 1,5 volte ULN Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5x ULN (per i pazienti con metastasi epatiche ≤ 5x ULN è consentito) Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN Oppure: clearance della creatinina calcolata >40 ml/min per pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale. Per la stima della velocità di filtrazione glomerulare, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault: clearance della creatinina = (((140 - età) x massa (kg)) x 1,23) / creatinina sierica (µ mol⁄L)

Criteri di esclusione:

• 1. Pazienti con una storia di precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-CD40 o anti-CTLA-4.

  2. Pazienti che hanno ricevuto una delle seguenti terapie concomitanti: IL-2, interferone o altri regimi immunoterapici non in studio; agenti immunosoppressori; altre terapie sperimentali; o uso cronico di corticosteroidi sistemici (usati nella gestione del cancro o di malattie non correlate al cancro) entro 1 settimana prima della prima dose. Una dose di 10 mg di prednisolone o equivalente sarà consentita se clinicamente indicata.

  3. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi terapia vaccinale non oncologica utilizzata per la prevenzione di malattie infettive, comprese le vaccinazioni stagionali fino a 28 giorni prima dell'inizio previsto o dopo qualsiasi dose di pembrolizumab. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, influenza stagionale, influenza H1N1, rabbia, BCG e vaccino contro il tifo.

  4. Pazienti che ricevono fattori di crescita inclusi, ma non limitati a, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF), eritropoietina, entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. È vietato anche l'uso di tali agenti durante lo studio. L'uso precedente di fattori di crescita deve essere documentato nell'anamnesi del paziente.

  5. Malattie cardiovascolari intercorrenti non controllate come insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (cardiopatia di classe III o IV della New York Heart Association), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg sulla base di una media di tre misurazioni a intervalli di circa 2 minuti).

  6. Eventuali malattie psichiatriche/situazioni sociali che limitino il rispetto dei requisiti di studio.

  7.Qualsiasi tossicità acuta dovuta a precedente chemioterapia e/o radioterapia che non si sia risolta in un grado NCI-CTCAE v4 ≤1 ad eccezione dell'alopecia indotta dalla chemioterapia e della neuropatia periferica di grado 2.

  8.Precedente tumore maligno diagnosticato nei 2 anni precedenti con una probabilità >30% di recidiva entro 12 mesi, con l'eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma e del carcinoma della vescica in situ o non muscolo-invasivo.

  9. Pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta. 10. Pazienti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.

  11. Pazienti con compressione midollare sintomatica o imminente, a meno che non siano stati opportunamente trattati in anticipo e clinicamente stabili e asintomatici.

  12. Qualsiasi malattia respiratoria cronica. 13. Qualsiasi disturbo immunologico che richieda un trattamento con trattamenti immunosoppressivi:

  • Elevate dosi di steroidi (basse dosi di steroidi come 10 mg di prednisolone o equivalente sono consentite se il paziente non è in grado di interrompere questo trattamento; il paziente deve assumere una dose stabile per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento);

  • Agenti citotossici (come agenti alchilanti o antimetaboliti);
  • Anticorpi (anticorpi policlonali; anticorpi monoclonali diversi da pembrolizumab);
  • Farmaci che agiscono sulle immunofiline (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus);

  • Altri farmaci (interferoni, proteine ​​leganti il ​​TNF, micofenolato). 14. Storia di qualsiasi malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, tra cui la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune [ad es. granulomatosi di Wegener]); CNS o neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barré e miastenia grave, sclerosi multipla). Saranno ammessi i pazienti con malattia di Graves controllata.

    15. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). 16. Epatite B attiva nota (ad es., HBsAg reattivo) o epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] rilevato).

    17. Anamnesi di difetto congenito della funzione piastrinica (ad esempio, sindrome di Bernard-Soulier, sindrome di Chediak-Higashi, tromboastenia di Glanzmann, difetto del pool di stoccaggio).

    18. Pazienti con storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.

    19. Inizio della terapia con bifosfonati o aggiustamento della dose/regime di bifosfonati entro 30 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti con un regime stabile di bifosfonati sono idonei e possono continuare.

    20. Presenza di una condizione o situazione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può mettere il paziente a rischio significativo, può confondere i risultati dello studio o può interferire in modo significativo con la partecipazione del paziente allo studio.