精神病の特徴を伴う最初の躁病エピソードの治療におけるオランザピン+リチウムまたはクロルプロマジン+リチウムの組み合わせの比較

この前向き単一施設オープン試験では、最初の躁病エピソードの治療の最初の 8 週間にリチウムと組み合わせた 2 つの異なる神経遮断薬を投与された 2 つのグループを比較します。 すべての患者は、6 か月および 12 か月の追跡調査にも参加し、双極性障害の前駆症状に関する情報を提供します。

この試験は、次の 5 つのフェーズで構成されています。(1) 募集とスクリーニング。 (2) ベースライン評価。 (3) 8週間の治療段階; (4) フォローアップ。

1. 募集とスクリーニング ユース アクセス チーム (YAT) は、最初の精神病エピソードの診断を確認するために、早期精神病予防介入センター (EPPIC) に紹介されたすべての患者を評価します。 最初のエピソード躁病の診断と一致する臨床症状を有する患者は、スクリーニングインタビューのために主任研究者または共同研究者の1人に紹介されます。 この面接はできるだけ早く、遅くとも入院後 24 時間以内に行う必要があります。 この 24 時間の間、患者はベンゾジアゼピンのみの治療下に置かれます。

   選択基準 (Young Mania Rating Scale (YMRS) [37] 合計スコアが 20 以上を含む) を満たし、スクリーニング面接で除外基準のいずれにも該当しない患者には、(およびその家族に) について通知されます。彼らは患者情報シートを受け取ります。 研究への参加に同意すると、同意書が完成します。 インフォームドコンセントを与えることができないセクション12に基づく患者：これらの患者は、状態が良くなったときに同意を求められます。 認可された精神科医は、患者が回復するまで、患者に代わって治療に同意することができます。 彼らが健康で、同意を求められ、同意を与えない場合、この患者に関して収集されたすべての情報が削除されます。 患者が研究への同意を拒否した場合、EPPIC で標準的な臨床ケアが提供されます。

2. ベースライン評価 インフォームド コンセントが与えられ、入院後 24 時間の YMRS スコアが 20 を超えている場合、研究の最初の 8 週間は治療を知らされない研究助手によって患者が評価されます。

   ¨ 診断は、DSM-IV [38] 基準による臨床評価に基づいて行われます。 これは、DSM-IV、患者バージョン (SCID-P) の構造化臨床面接の結果によって、研究の最初の週に確認されます [38]。

   ¨ 疾患の重症度は、ベースラインで YMRS、BPRS、双極性臨床総合印象 (CGI-BP) [39] および総合機能評価 (GAF) [38] で評価されます。

   ¨ 抑うつ症状は、21 項目のハミルトンうつ病評価尺度 (HAMD-21) [40] で評価されます。

   • 薬物乱用の併存疾患は、最初の 1 週間に PACE Substance Use Questionnaire (PSUQ) で評価されます。
   • 機能レベルは、Quality if Life Scale (QLS) [41]、Premorbid Adjustment Scale (PAS) [42]、Modified Vocational Status Index (MVSI) および Modified Location Code Index (MLCI) [43] で評価されます。治療の最初の週の間に。 必要に応じて親族の参加を求めます。

   さらに、安全上の理由から、被験者は血液検査を含む身体検査を受けます。 人口統計データ、バイタル サイン、および併用薬と病歴に関する詳細も収集されます。

   ¨ 臨床検査: 血液学: ヘモグロビン、MCH、MCHC、MCV、RBC、WCC、血小板、ヘマトクリット。 生化学：総ビリルビン、総タンパク質アルブミン、AST、ALT、アルカリホスファターゼ、尿素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、プロラクチン、コレステロール、トリグリセリド、グルコース、甲状腺機能検査（freeT4およびTSH）、プロラクチンレベル。

3. 8 週間の治療段階: 早期精神病に関するオーストラリアの臨床ガイドライン [44] は、最初のエピソードの患者は、理想的には投薬開始の 24 時間前に観察する必要があることを示唆しています。 このルールは、研究のコンテキストにも適用されます。 この期間中、激しい興奮の場合を除いて、投薬はベンゾジアゼピンに制限されます. 重度の動揺の場合、インフォームドコンセントと無作為化の後に、可能であれば神経弛緩薬が処方されます。

   その後、患者は 2 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます: オランザピン + リチウム、またはクロルプロマジン + リチウム。 評価者 (研究助手と副作用の評価を担当する 1 人の精神科医) は、試験の最初の 8 週間の間、無作為化プロセスと治療条件を知らされません。

   各被験者には、ケースマネージャーと調査員の 1 人である精神科医も割り当てられます。 患者を担当する精神科医は、治療に対して盲目的ではないため、副作用の評価は行いません。 研究アシスタントは、研究の 12 か月間、すべての心理測定評価を実施し、試験の最初の 8 週間は投薬を受けないようにします。 この8週間の期間中、患者は臨床的ニーズに応じて診察を受け、4週目までは毎週、その後6週目と8週目に現在の精神病理レベルの評価、安全性データの収集、コンプライアンスの評価のために面会されます。 治療の最初の 8 週間後、精神科医は治療を自由に変更できます。 神経遮断薬は最低6か月間、リチウムは最低12か月間継続されます。 リチウム血清レベルは、4日目と7日目に評価され、その後、血中レベルの安定性に応じて評価されます。

4. フォローアップの前向き評価:

   このフェーズの目的は、各投薬計画の下での副作用のレベル、主観的な健康状態、および治療の最初の 8 週間における治療への順守を比較することです。 他の目的は、両方の治療の有効性、抑うつ症状の発生率、および 6 か月と 12 か月の結果を評価することです。

   ¨ 副作用は、UKU 評価スケールで毎週評価されます。

   • 服薬遵守は、服薬遵守評価尺度 (MARS) を使用して毎週評価されます。
   • 主観的幸福は、薬物態度インベントリー（DAI）および神経弛緩下の主観的幸福度（SWN）で1、4、および8週目に評価されます。
   • 病気の重症度は、4週目までは毎週、その後6週目と8週目、6か月目と12か月目にYMRS、BPRS、およびCGI-BPで前向きに評価されます。
   • 抑うつ症状は、HAMD-21 と同時に評価されます。
   • 薬物乱用の併存疾患は、8 週目、6 か月目、12 か月目に PSUQ で再評価されます。
   • 機能レベルの変化は、6か月目と12か月目にQLS、PAS、MVSIおよびMLCIで評価されます。
   • バイタルサインと体重の変化は、4週目と8週目、6か月目と12か月目に、または必要に応じて再評価されます。
   • 臨床検査値は、8 週目、または必要に応じて再評価されます。

   被験者 試験サンプル 目的は、2 年間で 75 人の最初のエピソードの躁病患者を募集することです。 EPPIC は毎年 60 人から 80 人の初躁病患者を治療しており、50% の採用率を計画しています。

   治療 治験薬

   リチウム: リチウムは、1 日目に 1 日あたり 500 mg で開始され、2 日目から 500 mg bd に増加されます。血清リチウムは 4 日目に評価され、それに応じてリチウムの 1 日量が調整されます。 血清リチウムは7日目に再度評価され、その後は以前の結果に応じて週に1回または2回評価されます。 リチウムレベルを 0.5 ～ 1.0 mEq/l、理想的には 0.8 ～ 1.0 mEq/l に保つことを目指します。 (リチウムが抗精神病薬と一緒に処方されている場合は、より高いレベルは推奨されません [49] クロルプロマジン: クロルプロマジンは経口で 100 mg/日から開始し、2 日目から 50 mg または 100 mg の段階で上向きまたは下向きに調整されます。 クロルプロマジンは最低6か月間継続し、臨床状態に応じて中断します。

   オランザピン: オランザピンは 1 日 5 mg から開始し、臨床像に応じて毎日 2.5 mg ずつ増減します。 オランザピンは最低6か月間継続し、臨床状態に応じて中断します。

   併用薬 治験開始時または治験中に開始されたすべての投薬（処方薬または市販薬）は、ファイルに記録する必要があります。

   以下の医薬品は、特定の状況下で許可されています。

   ジアゼパム: 重度の動揺を緩和するために 1 日 50 mg まで。 ベンツトロピン: 錐体外路症状の治療に最大 4 mg/日。 パロキセチン：リチウム治療の最適化と抗精神病薬の中断後も持続する抑うつエピソードが発生した場合に処方されます。

   評価 安全性¨治療に起因する有害事象(試験期間中に最初に出現または悪化する事象)の頻度を両群間で比較する。

   ¨ UKUスケールで評価された副作用の頻度は、両方のグループ間で比較されます。

   ¨体重増加は、両方のグループ間で比較されます。

   ¨ バイタルサインと検査結果の変化の頻度は、両群間で比較されます。

   主観的幸福

   ¨ DAI と SWN の合計スコアは、両方のグループ間で比較されます。

   二次目標の評価 アドヒアランス

   ¨ MARSで採点された治療へのアドヒアランスの程度は、両方のグループ間で比較されます。

   効能

   ¨ エンドポイント分析: ベースラインから 4 週目および 8 週目までのさまざまなスケールでの平均変化を使用して、2 つの治療の有効性を比較します。

   ¨ 一次有効性分析は、YMRS 合計スコアの平均変化を比較することによって評価されます。

   ¨ CGI-BP合計スコアとBPRS合計スコアの平均変化を比較することにより、二次有効性分析が評価されます。

   ¨ 反応分析: 反応は、ベースラインから 8 週間のエンドポイントまでの合計 YMRS 合計スコアの少なくとも 50% の低下として定義されます。 安楽死は、エンドポイントで 12 以下の YMRS の合計スコアとして定義されます。 両方のグループでこれらの改善レベルの両方に到達した患者の数を比較します。

   抑うつエピソードの発生率 ¨ HAMD-21 スコアの少なくとも 3 ポイントの悪化は、抑うつ症状の臨床的に検出可能な悪化の定義として使用されます。

   6か月および12か月の結果

   回復の定義:

   • 症候群の回復: 患者が躁病、混合、または抑うつ症候群の基準を満たさなくなった連続した 8 週間 [50]。 これらの各症候群からの回復は DSM-IV 基準に基づいており、次のように運用されています。うつ病症候群 - 大うつ病エピソードの A 基準をもはや満たしていない。混合症候群 - 躁病エピソードの A または B 基準および大うつ病エピソードの A 基準をもはや満たしていません。
   • 症候性の回復: 患者が精神症状を最小限またはまったく経験しない連続した 8 週間 [50] は、次のように運用されます: ヤングマニア評価尺度の合計スコア 5 以下、ハミルトンうつ病スケールの合計スコア 10 以下。
   • 再発: 再発は、8 週間未満の寛解後の症状の再発と定義されます。
   • 再発: 再発は、回復後の症状の再発と定義されます。
   • 機能回復: 少なくとも 8 週間連続して病前の機能レベルに戻る [50]。 機能回復を評価するために、病前調整スケールの 9 つの一般的な項目のうち 7 つが、インターバル期間の 6 か月および 12 か月のフォローアップ訪問時に評価されます (インデックス エピソードに関連する教育および仕事の変化の急激な変化の評価を除く)。 、これらのスコアは変更できないため)。 機能回復の基準を満たすために、被験者は、7項目のうち5項目で病前調整スケールの一般項目間隔スコアが病前評価以下であり、間隔項目スコアが対応する病前スコアより2ポイント以上高くない必要があります。 さらに、患者がMLCIとMVSIの両方で少なくともベースレベルに戻った場合、機能回復が実現したと見なされます。