Comparación de la combinación de olanzapina+litio o clorpromazina+litio en el tratamiento del primer episodio maníaco con características psicóticas

Este ensayo abierto prospectivo de un solo centro comparará dos grupos que reciben dos neurolépticos diferentes combinados con litio durante las primeras 8 semanas de tratamiento de un primer episodio maníaco. Todos los pacientes también serán incluidos en un estudio de seguimiento de 6 y 12 meses y proporcionarán información sobre el pródromo de la enfermedad bipolar.

El ensayo consta de cinco fases: (1) Reclutamiento y selección; (2) Evaluación de referencia; (3) fase de tratamiento de 8 semanas; (4) Seguimiento.

1. Reclutamiento y cribado El Equipo de Acceso Juvenil (YAT) evalúa a todos los pacientes derivados al Centro de Prevención e Intervención Temprana de Psicosis (EPPIC) para confirmar el diagnóstico de primer episodio psicótico. Los pacientes con una presentación clínica compatible con un diagnóstico de primer episodio de manía se presentarán al investigador principal o a uno de los coinvestigadores para una entrevista de selección. Esta entrevista debe realizarse lo antes posible y, a más tardar, 24 horas después del ingreso. Durante estas 24 horas, los pacientes se mantendrán bajo un tratamiento de benzodiacepinas exclusivamente.

   Cualquier paciente que cumpla con los criterios de inclusión (incluyendo una escala de calificación de Young Mania (YMRS) [37] puntajes totales iguales o superiores a 20) y ninguno de los criterios de exclusión en la entrevista de selección será informado (así como a su familia) sobre el estudio, y recibirán una hoja de información para el paciente. Se completará un formulario de consentimiento si aceptan participar en el estudio. Pacientes del apartado 12 que no puedan dar su consentimiento informado: a estos pacientes se les pedirá su consentimiento cuando se encuentren mejor. El psiquiatra autorizado podrá dar su consentimiento para el tratamiento en su nombre hasta que estén bien. Cuando estén bien y se les pida que den su consentimiento y no lo den, se eliminará toda la información recopilada sobre este paciente. Si el paciente se niega a dar su consentimiento para el estudio, se le ofrecerá atención clínica estándar en EPPIC.

2. Evaluación inicial Una vez que se haya otorgado el consentimiento informado, y siempre que la puntuación YMRS 24 horas después de la admisión siga siendo superior a 20, los pacientes serán evaluados por un asistente de investigación que no conocerá el tratamiento durante las primeras 8 semanas del estudio.

   ¨ El diagnóstico se basará en la evaluación clínica según los criterios del DSM-IV [38]. Se confirmará durante la primera semana del estudio mediante los resultados de la Entrevista Clínica Estructurada para el DSM-IV, Versión para Pacientes (SCID-P) [38].

   ¨ La gravedad de la enfermedad se evaluará al inicio del estudio con la YMRS, la BPRS, la versión bipolar de Impresión clínica global (CGI-BP) [39] y la Evaluación global del funcionamiento (GAF) [38].

   ¨ Los síntomas depresivos se evaluarán con la escala de calificación de depresión de Hamilton de 21 ítems (HAMD-21) [40].

   • La comorbilidad de abuso de sustancias se evaluará durante la primera semana con el Cuestionario de uso de sustancias PACE (PSUQ)
   • El nivel de funcionamiento se evaluará con la Escala de Calidad de Vida (QLS) [41], la Escala de Ajuste Premórbido (PAS) [42] y el Índice de Estado Vocacional Modificado (MVSI) y el Índice de Código de Ubicación Modificado (MLCI) [43] durante la primera semana de tratamiento. De ser necesario se solicitará la participación de familiares.

   Además, los sujetos se someterán a un examen físico, incluido un análisis de sangre, por razones de seguridad. También se recopilarán datos demográficos, signos vitales y detalles sobre cualquier medicación concomitante e historial médico.

   ¨ Pruebas de laboratorio: Hematología: Hemoglobina, MCH, MCHC, MCV, RBC, WCC, plaquetas, hematocrito. Bioquímica: Bilirrubina total, albúmina proteica total, AST, ALT, fosfatasa alcalina, urea, creatinina, sodio, potasio, prolactina, colesterol, triglicéridos, glucosa, pruebas de función tiroidea (freeT4 y TSH), nivel de prolactina.

3. Fase de tratamiento de 8 semanas: las Directrices clínicas australianas para la psicosis temprana [44] sugieren que, idealmente, los pacientes con un primer episodio deben ser observados durante 24 horas antes de comenzar cualquier medicación. Esta regla también se aplicará en el contexto del estudio. Durante este período, la medicación se limitará a las benzodiazepinas, excepto en caso de agitación intensa. En caso de agitación severa se prescribirán neurolépticos, si es posible previo consentimiento informado y aleatorización.

   Posteriormente, los pacientes serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos: olanzapina + litio o clorpromazina + litio. Los evaluadores (asistente de investigación y un psiquiatra a cargo de la clasificación de los efectos secundarios) no conocerán el proceso de aleatorización ni las condiciones del tratamiento durante las primeras 8 semanas del ensayo.

   A cada sujeto también se le asignará un administrador de casos y un psiquiatra que será uno de los investigadores. El psiquiatra a cargo del paciente no estará ciego al tratamiento, y por lo tanto no hará la calificación de efectos secundarios. Un asistente de investigación realizará todas las evaluaciones psicométricas a lo largo de los 12 meses del estudio y permanecerá ciego a la medicación recibida durante las primeras 8 semanas del ensayo. Durante este período de ocho semanas, los pacientes serán vistos de acuerdo con las necesidades clínicas y se reunirán semanalmente hasta la semana 4 y luego en la semana 6 y 8 para evaluar los niveles actuales de psicopatología, recopilar datos de seguridad y evaluar el cumplimiento. Después de las primeras 8 semanas de tratamiento, el psiquiatra tendrá la libertad de cambiar el tratamiento. Se continuará con neurolépticos durante un mínimo de 6 meses y con litio durante un mínimo de 12 meses. El nivel sérico de litio se evaluará los días 4 y 7, y luego de acuerdo con la estabilidad del nivel en sangre.

4. Evaluación prospectiva de seguimiento:

   En esta fase, el objetivo es comparar el nivel de efectos secundarios bajo cada régimen de medicación, el bienestar subjetivo y la adherencia al tratamiento durante las primeras 8 semanas de tratamiento. Otros objetivos son evaluar la eficacia de ambos tratamientos, la incidencia de síntomas depresivos y el resultado a los 6 y 12 meses.

   ¨ Los efectos secundarios se evaluarán semanalmente con la escala de calificación UKU.

   • La adherencia a la medicación se evaluará semanalmente con la Escala de calificación de adherencia a la medicación (MARS).
   • El bienestar subjetivo se evaluará con el Drug Attitude Inventory (DAI) y la Subjetive Well-Being Under Neuroleptics Scale (SWN) en las semanas 1, 4 y 8.
   • La gravedad de la enfermedad se evaluará prospectivamente semanalmente hasta la semana 4, y luego a la semana 6 y 8, mes 6 y mes 12 con el YMRS, el BPRS y el CGI-BP.
   • Los síntomas depresivos se evaluarán en las mismas líneas de tiempo con el HAMD-21.
   • La comorbilidad de abuso de sustancias se reevaluará en la semana 8, el mes 6 y el mes 12 con el PSUQ.
   • Se evaluará el cambio en el nivel de funcionamiento con el QLS, el PAS y el MVSI y MLCI al mes 6 y al mes 12.
   • Se volverán a evaluar los signos vitales y el cambio de peso en las semanas 4 y 8 y en los meses 6 y 12, o cuando sea necesario.
   • Los valores de laboratorio se reevaluarán en la semana 8, o cuando sea necesario.

   SUJETOS MUESTRA DE PRUEBA El objetivo es reclutar 75 pacientes con primer episodio maníaco durante un período de dos años. EPPIC se ocupa de 60 a 80 pacientes con primer episodio maníaco cada año y planeamos una tasa de reclutamiento del 50%.

   TRATAMIENTO Medicamentos de prueba

   Litio: El litio comenzará a 500 mg por día el día uno y se aumentará a 500 mg dos veces al día a partir del día 2. El litio sérico se evaluará el día 4 y la dosis diaria de litio se adaptará en consecuencia. El litio sérico se volverá a evaluar el día 7 y, a partir de entonces, una o dos veces por semana, según los resultados anteriores. Nuestro objetivo será mantener el nivel de litio entre 0,5 y 1,0 mEq/l, idealmente entre 0,8 y 1,0 mEq/l. (No se recomiendan niveles más altos cuando se prescribe litio junto con antipsicóticos [49] Clorpromazina: La clorpromazina se iniciará a 100 mg/día por vía oral y se ajustará a partir del día 2 en escalones de 50 mg o 100 mg, hacia arriba o hacia abajo. Se continuará con clorpromazina por un mínimo de 6 meses, y se interrumpirá de acuerdo al estado clínico.

   Olanzapina: La olanzapina se iniciará a 5 mg/día y se ajustará en escalones de 2,5 mg cada día según el cuadro clínico, al alza o a la baja. Se continuará con la olanzapina durante un mínimo de 6 meses, y se interrumpirá según el estado clínico.

   MEDICAMENTOS CONCOMITANTES Todos los medicamentos (medicamentos recetados o de venta libre) que están en curso al inicio del ensayo o iniciados durante el ensayo, deben documentarse en el expediente.

   Los siguientes medicamentos están permitidos, bajo circunstancias específicas:

   Diazepam: hasta 50 mg/día para aliviar la agitación severa. Benztropina: hasta 4 mg/día, para síntomas extrapiramidales emergentes del tratamiento. Paroxetina: se prescribirá en caso de aparición de un episodio depresivo que persista tras optimización del tratamiento con litio e interrupción de antipsicóticos.

   EVALUACIONES Seguridad ¨ Se comparará la frecuencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (eventos que aparecen por primera vez o empeoran durante el período de estudio) entre ambos grupos.

   ¨ Se comparará la frecuencia de los efectos secundarios según la escala UKU entre ambos grupos.

   ¨ Se comparará la ganancia de peso entre ambos grupos.

   ¨ Se comparará la frecuencia de los cambios en los signos vitales y los resultados de laboratorio entre ambos grupos.

   Bienestar subjetivo

   ¨ Se compararán los puntajes totales en el DAI y el SWN entre ambos grupos.

   EVALUACIÓN DE OBJETIVOS SECUNDARIOS Adherencia

   ¨ Se comparará el grado de adherencia al tratamiento puntuado en el MARS entre ambos grupos.

   Eficacia

   ¨ Análisis de punto final: se usará el cambio medio en varias escalas desde el inicio hasta la semana 4 y la semana 8 para comparar la eficacia de los dos tratamientos:

   ¨ El análisis de eficacia principal se evaluará comparando el cambio medio en la puntuación total de la YMRS.

   ¨ El análisis de eficacia secundario se evaluará comparando el cambio medio en la puntuación total de CGI-BP y en la puntuación total de BPRS.

   ¨ Análisis de respuesta: la respuesta se define como una caída de al menos un 50 % en la puntuación total total de YMRS desde el inicio hasta el punto final de 8 semanas. La eutimia se define como una puntuación total en la YMRS de no más de 12 en el punto final. Se comparará el número de pacientes que alcanzan estos dos niveles de mejora en ambos grupos.

   Incidencia de episodios depresivos ¨ Un empeoramiento en la puntuación HAMD-21 de al menos 3 puntos se utilizará como definición de un empeoramiento clínicamente detectable en los síntomas depresivos.

   Resultado a los seis y 12 meses

   Definición de recuperación:

   • Recuperación sindrómica: ocho semanas consecutivas [50] durante las cuales el paciente ya no cumple los criterios para un síndrome maníaco, mixto o depresivo. La recuperación de cada uno de estos síndromes se basa en los criterios del DSM-IV y se operacionaliza de la siguiente manera: síndrome maníaco: ya no se cumplen los criterios A o B para un episodio maníaco; síndrome depresivo: ya no cumple con el criterio A para un episodio depresivo mayor; síndrome mixto: ya no cumple el criterio A o B para un episodio maníaco y el criterio A para un episodio depresivo mayor.
   • Recuperación sintomática: ocho semanas consecutivas [50] durante las cuales el paciente experimenta síntomas psiquiátricos mínimos o nulos, operacionalizados de la siguiente manera: puntaje total de 5 o menos en la escala de calificación de manía de Young, puntaje total de 10 o menos en la escala de depresión de Hamilton.
   • Recaída: La recaída se define como el regreso de los síntomas después de una remisión de menos de 8 semanas.
   • Recurrencia: La recurrencia se define como el regreso de los síntomas después de la recuperación.
   • Recuperación funcional: retorno a los niveles de función premórbidos durante al menos 8 semanas seguidas [50]. Para evaluar la recuperación funcional, se evalúan siete de los nueve ítems generales de la Escala de Ajuste Premórbido en la visita de seguimiento a los 6 y 12 meses para el período de intervalo (excluyendo calificaciones de educación y brusquedad en el cambio de trabajo asociado con el episodio índice , ya que estas puntuaciones no pueden cambiar). Para cumplir con los criterios de recuperación funcional, los sujetos deben recibir puntajes de intervalo de ítems generales de la Escala de ajuste premórbido menores o iguales a la calificación premórbida en cinco de los siete ítems y no tener un puntaje de ítem de intervalo más de 2 puntos por encima del puntaje premórbido correspondiente. Además, la recuperación funcional se considerará realizada si los pacientes regresan al menos al nivel básico tanto en MLCI como en MVSI.