Az olanzapin+lítium vagy klórpromazin+lítium kombináció összehasonlítása a pszichotikus jellemzőkkel járó első mániás epizód kezelésében

Ez a prospektív, egyközpontú nyílt vizsgálat két olyan csoportot hasonlít össze, amelyek két különböző neuroleptikumot kaptak lítiummal kombinálva az első mániás epizód kezelésének első 8 hetében. Valamennyi beteget bevonnak egy 6 és 12 hónapos követési vizsgálatba is, és tájékoztatást nyújtanak a bipoláris betegség prodromájával kapcsolatban.

A próba öt szakaszból áll: (1) Toborzás és átvilágítás; (2) Alapállapot-értékelés; (3) 8 hetes kezelési fázis; (4) Nyomon követés.

1. Toborzás és szűrés A Youth Access Team (YAT) felméri a Korai Pszichózis Prevenciós és Beavatkozó Központba (EPPIC) beutalt összes beteget, hogy megerősítse az első pszichotikus epizód diagnózisát. Az első epizódmánia diagnózisával kompatibilis klinikai megjelenésű betegeket be kell mutatni a fő vizsgálónak vagy valamelyik társvizsgálónak egy szűrőinterjúra. Ezt az interjút a lehető leghamarabb, de legkésőbb a felvételt követő 24 órán belül meg kell tartani. Ebben a 24 órában a betegek kizárólag benzodiazepin kezelés alatt állnak.

   Minden olyan beteg, aki megfelel a felvételi kritériumoknak (beleértve a Young Mania Rating Scale (YMRS) [37] összpontszámát 20-as vagy annál magasabb), és a szűrőinterjún a kizárási kritériumok egyikének sem kap tájékoztatást (valamint családját) a vizsgálatot, és kapnak egy betegtájékoztatót. Hozzájárulási űrlapot kell kitölteni, ha hozzájárulnak a vizsgálatban való részvételhez. A 12. szakasz alá tartozó betegek, akik nem tudnak tájékozott beleegyezést adni: ezektől a betegektől kérik a beleegyezésüket, amikor jobban vannak. A felhatalmazott pszichiáter beleegyezését adhatja a nevükben történő kezeléshez, amíg meg nem gyógyulnak. Ha jól vannak, és beleegyezésüket kérik, de nem adják beleegyezését, a betegről összegyűjtött összes információt eltávolítjuk. Ha a beteg nem hajlandó beleegyezni a vizsgálatba, az EPPIC-ben szokásos klinikai ellátást kínálnak neki.

2. Kiindulási értékelés Miután a beleegyezés megadása megtörtént, és feltéve, hogy az YMRS-pontszám 24 órával a felvétel után több mint 20, a betegeket egy kutatási asszisztens értékeli, aki a vizsgálat első 8 hetében vak lesz a kezelésre.

   ¨ A diagnózis a DSM-IV [38] kritériumai szerinti klinikai értékelésen alapul. Ezt a vizsgálat első hetében megerősítik a DSM-IV, Patient Version (SCID-P) strukturált klinikai interjújának eredményei [38].

   ¨ A betegség súlyosságát kiinduláskor az YMRS, a BPRS, a Clinical Global Impression bipoláris változat (CGI-BP) [39] és a Global Assessment of Functioning (GAF) [38] segítségével értékelik.

   ¨ A depressziós tüneteket a 21 tételes Hamilton Depresszió Értékelő Skála (HAMD-21) [40] segítségével értékeljük.

   • A kábítószerrel való visszaélés társbetegségét az első héten a PACE szerhasználati kérdőív (PSUQ) segítségével értékelik.
   • A működési szintet a Quality if Life Scale (QLS) [41], a Premorbid Adjustment Scale (PAS) [42], valamint a Módosított Szakmai Státusz Index (MVSI) és a Modified Location Code Index (MLCI) [43] segítségével értékelik. a kezelés első hetében. Szükség esetén a hozzátartozók részvételét kérik.

   Ezen túlmenően az alanyok biztonsági okokból fizikális vizsgálaton esnek át, beleértve a vérvizsgálatot is. A demográfiai adatokat, az életjeleket, valamint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel és a kórtörténettel kapcsolatos részleteket is gyűjtik.

   ¨ Laboratóriumi vizsgálatok: Hematológia: Haemoglobin, MCH, MCHC, MCV, RBC, WCC, vérlemezkék, hematokrit. Biokémia: Összes bilirubin, összfehérje albumin, AST, ALT, alkalikus foszfatáz, karbamid, kreatinin, nátrium, kálium, prolaktin, koleszterin, trigliceridek, glükóz, pajzsmirigyfunkciós vizsgálatok (freeT4 és TSH), prolaktinszint.

3. 8 hetes kezelési szakasz: Az ausztrál klinikai irányelvek a korai pszichózisról [44] azt javasolják, hogy az első epizódban szenvedő betegeket ideális esetben 24 órán keresztül megfigyeljék a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt. Ezt a szabályt a tanulmány összefüggésében is alkalmazni fogják. Ebben az időszakban a gyógyszeres kezelés benzodiazepinekre korlátozódik, kivéve súlyos izgatottság esetén. Súlyos izgatottság esetén neuroleptikumokat írnak fel, lehetőség szerint tájékozott beleegyezés és randomizálás után.

   Ezt követően a betegeket véletlenszerűen két csoport egyikébe kell besorolni: olanzapin + lítium vagy klórpromazin + lítium. Az értékelők (kutató asszisztens és egy pszichiáter, aki a mellékhatások értékeléséért felelős) vakok lesznek a randomizációs folyamat és a kezelés körülményei iránt a vizsgálat első 8 hetében.

   Minden alanyhoz egy esetmenedzsert és egy pszichiátert is rendelnek, akik a nyomozók egyike lesz. A betegért felelős pszichiáter nem lesz vak a kezeléssel szemben, ezért nem végzi el a mellékhatások értékelését. A kutatási asszisztens elvégzi az összes pszichometriai értékelést a vizsgálat 12 hónapja során, és vak marad a vizsgálat első 8 hetében kapott gyógyszerekkel szemben. Ebben a nyolc hetes időszakban a betegeket a klinikai szükségleteknek megfelelően látják el, és hetente találkoznak velük a 4. hétig, majd a 6. és 8. héten a pszichopatológia jelenlegi szintjének felmérése, a biztonsági adatok gyűjtése és a megfelelőség értékelése céljából. A kezelés első 8 hetét követően a pszichiáter szabadon módosíthatja a kezelést. A neuroleptikumokat legalább 6 hónapig, a lítiumot pedig legalább 12 hónapig folytatják. A lítium szérumszintjét a 4. és 7. napon, majd ennek megfelelően a vérszint stabilitásának megfelelően értékeljük.

4. Nyomon követési leendő értékelés:

   Ebben a fázisban a cél az egyes gyógyszeres kezelések mellékhatásainak, a szubjektív jóllét és a kezelés betartásának összehasonlítása a kezelés első 8 hetében. További célok mindkét kezelés hatékonyságának, a depressziós tünetek előfordulásának, valamint a 6 és 12 hónapos kimenetelnek a felmérése.

   ¨ A mellékhatásokat hetente értékeljük az UKU minősítési skálával.

   • A gyógyszeres kezelés betartását hetente értékelik a Gyógyszer Adherence Rating Scale (MARS) segítségével.
   • A szubjektív jóllétet a Drug Attitude Inventory (DAI) és a Subjective Well-Being Under Neuroleptics Scale (SWN) segítségével értékeljük az 1., 4. és 8. héten.
   • A betegség súlyosságát a 4. hétig hetente, majd a 6. és 8. héten, a 6. és a 12. hónapban előretekintően értékelik az YMRS, a BPRS és a CGI-BP segítségével.
   • A depressziós tüneteket a HAMD-21-gyel egy időben értékeljük.
   • A kábítószerrel való visszaélés társbetegségét a 8. héten, a 6. és a 12. hónapban újraértékelik a PSUQ-val.
   • A működés szintjének változását a QLS, a PAS, valamint az MVSI és az MLCI segítségével értékelik a 6. és a 12. hónapban.
   • A vitális jelek és a testsúly változása a 4. és 8. héten, valamint a 6. és 12. hónapban, vagy amikor csak szükséges, újraértékelődik.
   • A laboratóriumi értékeket a 8. héten újra értékelik, vagy amikor szükséges.

   TÉNYEK VIZSGÁLATI MINTA A cél 75 első epizódmániás beteg toborzása két év alatt. Az EPPIC évente 60-80 első epizódmániás beteget lát el, és 50%-os felvételi arányt tervezünk.

   KEZELÉS Próbagyógyszerek

   Lítium: A lítium adagolása napi 500 mg-mal kezdődik az első napon, és a 2. naptól napi 500 mg-ra emelkedik. A szérum lítiumtartalmát a 4. napon értékelik, és a lítium napi adagját ennek megfelelően módosítják. A szérum lítiumszintjét a 7. napon, majd az előző eredményektől függően hetente egyszer vagy kétszer újra megmérjük. Arra törekszünk, hogy a lítiumszintet 0,5 és 1,0 mEq/l, ideális esetben 0,8 és 1,0 mEq/l között tartsuk. (A magasabb szint nem ajánlott, ha lítiumot antipszichotikumokkal együtt írnak fel [49] Klórpromazin: A klórpromazint 100 mg/nap orális adaggal kezdik, és a 2. naptól kezdve 50 mg-os vagy 100 mg-os lépésekkel, felfelé vagy lefelé kell beállítani. A klórpromazint legalább 6 hónapig folytatják, és a klinikai állapottól függően megszakítják.

   Olanzapin: Az olanzapint napi 5 mg-mal kell kezdeni, és a dózist naponta 2,5 mg-os lépésekkel kell beállítani a klinikai képnek megfelelően, felfelé vagy lefelé. Az olanzapin-kezelést legalább 6 hónapig folytatják, és a klinikai állapottól függően megszakítják.

   EGYÜTTES GYÓGYSZEREK Minden gyógyszert (vényre felírt vagy vény nélkül kapható gyógyszert), amely a vizsgálat kezdetén folyamatban van, vagy a vizsgálat alatt elkezdődött, dokumentálni kell az aktában.

   Meghatározott körülmények között a következő gyógyszerek megengedettek:

   Diazepam: legfeljebb 50 mg/nap a súlyos izgatottság enyhítésére. Benztropin: legfeljebb 4 mg/nap, a kezelés során fellépő extrapiramidális tünetek kezelésére. Paroxetin: a lítiumkezelés optimalizálása és az antipszichotikumok megszakítása után is fennálló depressziós epizód fellépése esetén írják fel.

   ÉRTÉKELÉSEK Biztonság ¨ A kezelés során felmerülő nemkívánatos események gyakoriságát (olyan események, amelyek először jelentkeznek vagy súlyosbodnak a vizsgálati időszak alatt) a két csoport összehasonlítja.

   ¨ A mellékhatások UKU skála szerinti gyakoriságát a két csoport összehasonlítja.

   ¨ A súlygyarapodást a két csoport összehasonlítja.

   ¨ Az életjelek változásának gyakoriságát és a laboratóriumi leleteket a két csoport összehasonlítja.

   Szubjektív jólét

   ¨ A DAI és az SWN összpontszámát a két csoport összehasonlítja.

   A MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK ÉRTÉKELÉSE Betartás

   ¨ A kezeléshez való ragaszkodás mértékét a MARS-on mérve összehasonlítják a két csoport között.

   Hatékonyság

   ¨ Végpont-elemzés: A két kezelés hatékonyságának összehasonlítására a különböző skálák átlagos változását használják a kiindulási értéktől a 4. hétig és a 8. hétig:

   ¨ Az elsődleges hatékonysági elemzést az YMRS összpontszám átlagos változásának összehasonlításával értékelik.

   ¨ A másodlagos hatékonysági elemzést a CGI-BP összpontszám és a BPRS összpontszám átlagos változásának összehasonlításával értékelik.

   ¨ Válaszelemzés: A válasz a teljes YMRS összpontszám legalább 50%-os csökkenését jelenti az alapvonaltól a 8 hetes végpontig. Az euthymia az YMRS összpontszáma, amely nem haladja meg a 12 pontot a végponton. Összehasonlítjuk azon betegek számát, akik mindkét csoportban elérik a javulás mindkét szintjét.

   A depressziós epizódok előfordulása ¨ A HAMD-21 pontszám legalább 3 pontos romlása a depressziós tünetek klinikailag kimutatható rosszabbodásának definíciójaként szolgál.

   Hat és 12 hónapos eredmény

   A helyreállítás meghatározása:

   • Szindrómás gyógyulás: Nyolc egybefüggő hét [50], amely alatt a beteg már nem felel meg a mániás, kevert vagy depressziós szindróma kritériumainak. Az egyes szindrómákból való felépülés a DSM-IV kritériumokon alapul, és a következőképpen operacionalizálható: mániás szindróma – már nem felel meg a mániás epizód A vagy B kritériumának; depressziós szindróma – már nem felel meg a súlyos depressziós epizód A kritériumának; vegyes szindróma – már nem felel meg a mániás epizód A vagy B kritériumának és a major depressziós epizód A kritériumának.
   • Tüneti gyógyulás: Nyolc egybefüggő hét [50], amely alatt a páciens minimális vagy egyáltalán nem tapasztal pszichiátriai tüneteket, a következőképpen operálva: Young Mania Rating Scale összpontszám 5 vagy kevesebb, Hamilton depresszió skála összpontszáma 10 vagy kevesebb.
   • Relapszus: A relapszus a tünetek visszatérése 8 hétnél rövidebb remisszió után.
   • Kiújulás: A kiújulás a tünetek gyógyulás utáni visszatérése.
   • Funkcionális helyreállítás: Visszatérés a premorbid funkciószintre legalább 8 egybefüggő hétre [50]. A funkcionális helyreállítás értékeléséhez a premorbid alkalmazkodási skála kilenc általános eleme közül hetet a 6 és 12 hónapos utánkövetési vizit során értékelnek az intervallum időszakára vonatkozóan (kivéve az iskolai végzettség értékelését és az indexepizóddal kapcsolatos munkaváltozás hirtelenségét , mivel ezek a pontszámok nem változhatnak). A funkcionális helyreállítás kritériumainak teljesítéséhez az alanyoknak a premorbid kiigazítási skála általános itemintervallum-pontszámait kell kapniuk, amelyek a hét elem közül ötnél kisebbek vagy egyenlők a premorbid értékeléssel, és egyetlen intervallum-tétel sem érhet el 2 pontnál magasabb pontszámot, mint a megfelelő premorbid pontszám. Ezenkívül a funkcionális helyreállítás megvalósultnak tekinthető, ha a betegek legalább az alapszintre visszatérnek mind az MLCI, mind az MVSI esetében.