Porównanie kombinacji olanzapina+lit lub chloropromazyna+lit w leczeniu pierwszego epizodu maniakalnego z cechami psychotycznymi

W tej prospektywnej, jednoośrodkowej, otwartej próbie porównane zostaną dwie grupy otrzymujące dwa różne neuroleptyki w skojarzeniu z litem w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia pierwszego epizodu maniakalnego. Wszyscy pacjenci zostaną również włączeni do badania kontrolnego po 6 i 12 miesiącach, które dostarczy informacji dotyczących objawów prodromalnych choroby afektywnej dwubiegunowej.

Proces składa się z pięciu faz: (1) Rekrutacja i selekcja; (2) Ocena wyjściowa; (3) 8-tygodniowa faza leczenia; (4) Kontynuacja.

1. Rekrutacja i skrining Zespół Youth Access Team (YAT) ocenia wszystkich pacjentów kierowanych do Centrum Wczesnej Profilaktyki i Interwencji Psychoz (EPPIC) w celu potwierdzenia rozpoznania pierwszego epizodu psychotycznego. Pacjenci z obrazem klinicznym zgodnym z rozpoznaniem pierwszego epizodu manii zostaną przedstawieni głównemu badaczowi lub jednemu z badaczy współpracujących w celu przeprowadzenia wywiadu przesiewowego. Rozmowa ta powinna odbyć się jak najszybciej, nie później niż 24 godziny po przyjęciu. W ciągu tych 24 godzin pacjenci będą leczeni wyłącznie benzodiazepinami.

   Każdy pacjent spełniający kryteria włączenia (w tym łączny wynik w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) [37] równy lub wyższy niż 20) i żadne z kryteriów wykluczenia podczas wywiadu przesiewowego nie zostanie poinformowany (podobnie jak jego/jej rodzina) o badania i otrzymają kartę informacyjną dla pacjenta. Formularz zgody zostanie wypełniony, jeśli wyrażą zgodę na udział w badaniu. Pacjenci, o których mowa w punkcie 12, którzy nie są w stanie wyrazić świadomej zgody: ci pacjenci zostaną poproszeni o zgodę, gdy poczują się lepiej. Uprawniony psychiatra będzie mógł wyrazić zgodę na leczenie w ich imieniu, dopóki nie wyzdrowieją. Kiedy wyzdrowieją i zostaną poproszeni o wyrażenie zgody, a nie wyrażą zgody, wszystkie zebrane informacje o tym pacjencie zostaną usunięte. W przypadku odmowy zgody na badanie pacjentka zostanie zaoferowana standardowa opieka kliniczna w EPPIC.

2. Ocena wyjściowa Po wyrażeniu świadomej zgody i pod warunkiem, że wynik YMRS 24 godziny po przyjęciu pozostanie wyższy niż 20, pacjenci zostaną ocenieni przez asystenta badawczego, który nie będzie wiedział o leczeniu przez pierwsze 8 tygodni badania.

   ¨ Rozpoznanie będzie oparte na ocenie klinicznej według kryteriów DSM-IV [38]. Potwierdzą to w pierwszym tygodniu badania wyniki ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla DSM-IV, wersja pacjenta (SCID-P) [38].

   ¨ Ciężkość choroby zostanie oceniona wyjściowo za pomocą YMRS, BPRS, wersji bipolarnej Clinical Global Impression (CGI-BP) [39] i Global Assessment of Functioning (GAF) [38].

   ¨ Objawy depresyjne będą oceniane za pomocą 21-punktowej Skali Oceny Depresji Hamiltona (HAMD-21) [40].

   • Współwystępowanie uzależnień zostanie ocenione w pierwszym tygodniu za pomocą Kwestionariusza PACE dotyczącego używania substancji (PSUQ)
   • Poziom funkcjonowania będzie oceniany za pomocą Skali Jakości Życia (QLS) [41], Skali Przystosowania Przedchorobowego (PAS) [42] oraz Zmodyfikowanego Wskaźnika Statusu Zawodowego (MVSI) i Zmodyfikowanego Kodu Lokalizacyjnego (MLCI) [43]. w pierwszym tygodniu leczenia. W razie potrzeby zostanie poproszony o udział krewnych.

   Ponadto ze względów bezpieczeństwa uczestnicy zostaną poddani badaniu fizykalnemu, w tym badaniu krwi. Gromadzone będą również dane demograficzne, parametry życiowe oraz szczegóły dotyczące wszelkich jednocześnie przyjmowanych leków i historii medycznej.

   ¨ Badania laboratoryjne: Hematologia: Hemoglobina, MCH, MCHC, MCV, RBC, WCC, płytki krwi, hematokryt. Biochemia: bilirubina całkowita, albumina całkowita, AST, ALT, fosfataza zasadowa, mocznik, kreatynina, sód, potas, prolaktyna, cholesterol, trójglicerydy, glukoza, testy czynnościowe tarczycy (wolna T4 i TSH), poziom prolaktyny.

3. 8-tygodniowa faza leczenia: Australijskie Wytyczne Kliniczne dotyczące Wczesnej Psychozy [44] sugerują, że najlepiej byłoby, gdyby pacjentów z pierwszym epizodem obserwowano przez 24 godziny przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia. Zasada ta będzie również stosowana w kontekście badania. W tym okresie leki będą ograniczone do benzodiazepin, z wyjątkiem przypadków silnego pobudzenia. W przypadku silnego pobudzenia zostaną przepisane neuroleptyki, jeśli to możliwe po uzyskaniu świadomej zgody i randomizacji.

   Następnie pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup: olanzapina + lit lub chlorpromazyna + lit. Oceniający (asystent naukowy i jeden psychiatra odpowiedzialny za ocenę skutków ubocznych) będą ślepi na proces randomizacji i warunki leczenia podczas pierwszych 8 tygodni badania.

   Każdy badany zostanie również przydzielony kierownikowi sprawy i psychiatrze, który będzie jednym ze śledczych. Psychiatra prowadzący pacjenta nie będzie ślepy na leczenie i dlatego nie dokona oceny skutków ubocznych. Asystent badawczy przeprowadzi wszystkie oceny psychometryczne w ciągu 12 miesięcy badania i pozostanie ślepy na leki otrzymane podczas pierwszych 8 tygodni badania. W ciągu tego ośmiotygodniowego okresu pacjenci będą przyjmowani zgodnie z potrzebami klinicznymi i będą przyjmowani co tydzień do tygodnia 4, a następnie w tygodniu 6 i 8 w celu oceny aktualnego poziomu psychopatologii, zebrania danych dotyczących bezpieczeństwa i oceny przestrzegania zaleceń. Po pierwszych 8 tygodniach leczenia psychiatra będzie mógł zmienić leczenie. Neurolpetics będzie kontynuowany przez minimum 6 miesięcy, a lit przez minimum 12 miesięcy. Stężenie litu w surowicy zostanie ocenione w 4 i 7 dniu, a następnie odpowiednio do stabilności poziomu we krwi.

4. Dalsza ewaluacja prospektywna:

   W tej fazie celem jest porównanie poziomu działań niepożądanych w ramach każdego schematu leczenia, subiektywnego samopoczucia i przestrzegania zaleceń w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Inne cele to ocena skuteczności obu terapii, częstości występowania objawów depresyjnych oraz wyników po 6 i 12 miesiącach.

   ¨ Efekty uboczne będą oceniane co tydzień za pomocą skali ocen UKU.

   • Przestrzeganie zaleceń lekarskich będzie oceniane co tydzień za pomocą skali oceny przestrzegania zaleceń lekarskich (MARS).
   • Subiektywne samopoczucie zostanie ocenione za pomocą kwestionariusza Drug Attitude Inventory (DAI) i Subiektywnego samopoczucia w warunkach neuroleptyków (SWN) w 1., 4. i 8. tygodniu.
   • Nasilenie choroby będzie oceniane prospektywnie co tydzień do 4 tygodnia, a następnie w 6 i 8 tygodniu, 6 i 12 miesiącu za pomocą YMRS, BPRS i CGI-BP.
   • Objawy depresyjne będą oceniane w tym samym czasie co HAMD-21.
   • Współwystępowanie nadużywania substancji zostanie ponownie ocenione w 8. tygodniu, 6. i 12. miesiącu za pomocą PSUQ.
   • Zmiana poziomu funkcjonowania zostanie oceniona za pomocą QLS, PAS oraz MVSI i MLCI w 6 i 12 miesiącu.
   • Objawy czynności życiowych i zmiana masy ciała zostaną ponownie ocenione w 4. i 8. tygodniu oraz w 6. i 12. miesiącu lub w razie potrzeby.
   • Wartości laboratoryjne zostaną ponownie ocenione w 8. tygodniu lub w razie potrzeby.

   BADANIE PRÓBNE BADANIA Celem jest rekrutacja 75 pacjentów z pierwszym epizodem maniakalnym w okresie dwóch lat. EPPIC każdego roku opiekuje się 60 do 80 pacjentami z pierwszym epizodem maniakalnym i planujemy wskaźnik rekrutacji na poziomie 50%.

   LECZENIE Leki próbne

   Lit: początkowa dawka litu będzie wynosić 500 mg na dobę pierwszego dnia i zostanie zwiększona do 500 mg bd od drugiego dnia. Stężenie litu w surowicy zostanie ocenione w dniu 4, a dzienna dawka litu zostanie odpowiednio dostosowana. Stężenie litu w surowicy zostanie ponownie ocenione w dniu 7, a następnie raz lub dwa razy w tygodniu, w zależności od wcześniejszych wyników. Będziemy dążyć do utrzymania poziomu litu między 0,5 a 1,0 mEq/l, najlepiej między 0,8 a 1,0 mEq/l. (Wyższe poziomy nie są zalecane, gdy lit jest przepisywany razem z lekami przeciwpsychotycznymi. [49] Chlorpromazyna: Chloropromazyna będzie zaczynać się od 100 mg dziennie doustnie i będzie dostosowywana od drugiego dnia stopniowo o 50 mg lub 100 mg, w górę lub w dół. Chloropromazyna będzie kontynuowana przez co najmniej 6 miesięcy i zostanie przerwana w zależności od stanu klinicznego.

   Olanzapina: Początkowa dawka olanzapiny wynosi 5 mg/dobę i jest stopniowo zwiększana o 2,5 mg każdego dnia, w zależności od obrazu klinicznego, w górę lub w dół. Podawanie olanzapiny będzie kontynuowane przez co najmniej 6 miesięcy i zostanie przerwane w zależności od stanu klinicznego.

   LEKI TOWARZYSZĄCE Wszystkie leki (na receptę lub dostępne bez recepty), które są przyjmowane na początku badania lub rozpoczęte w trakcie badania, muszą być udokumentowane w aktach.

   Następujące leki są dozwolone w określonych okolicznościach:

   Diazepam: do 50 mg/dobę w celu złagodzenia silnego pobudzenia. Benztropina: do 4 mg/dobę, w przypadku objawów pozapiramidowych związanych z leczeniem. Paroksetyna: będzie przepisywana w przypadku wystąpienia epizodu depresyjnego utrzymującego się po optymalizacji leczenia litem i odstawieniu leków przeciwpsychotycznych.

   OCENY Bezpieczeństwo ¨ Częstość zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (zdarzenia, które pojawiają się po raz pierwszy lub nasilają się w okresie badania) zostanie porównana między obiema grupami.

   ¨ Częstość występowania działań niepożądanych oceniana w skali UKU zostanie porównana między obiema grupami.

   ¨ Przyrost masy ciała zostanie porównany między obiema grupami.

   ¨ Częstotliwość zmian parametrów życiowych i wyników badań laboratoryjnych zostanie porównana między obiema grupami.

   Subiektywne samopoczucie

   ¨ Łączne wyniki w DAI i SWN zostaną porównane między obiema grupami.

   OCENA CELÓW DODATKOWYCH Zgodność

   ¨ Stopień przestrzegania leczenia oceniany w skali MARS zostanie porównany między obiema grupami.

   Skuteczność

   ¨ Analiza punktu końcowego: średnia zmiana w różnych skalach od wartości początkowej do tygodnia 4 i tygodnia 8 zostanie wykorzystana do porównania skuteczności dwóch terapii:

   ¨ Pierwszorzędowa analiza skuteczności zostanie oceniona poprzez porównanie średniej zmiany całkowitego wyniku YMRS.

   ¨ Drugorzędowa analiza skuteczności zostanie oceniona poprzez porównanie średniej zmiany całkowitego wyniku CGI-BP i całkowitego wyniku BPRS.

   ¨ Analiza odpowiedzi: Odpowiedź definiuje się jako co najmniej 50% spadek całkowitego wyniku YMRS od linii podstawowej do 8-tygodniowego punktu końcowego. Eutymię definiuje się jako całkowity wynik w skali YMRS nie większy niż 12 w punkcie końcowym. Porównana zostanie liczba pacjentów osiągających oba te poziomy poprawy w obu grupach.

   Częstość występowania epizodów depresyjnych ¨ Pogorszenie wyniku w skali HAMD-21 o co najmniej 3 punkty będzie używane jako definicja klinicznie wykrywalnego pogorszenia objawów depresyjnych.

   Wynik 6 i 12 miesięcy

   Definicja odzyskiwania:

   • Powrót do zdrowia: Osiem kolejnych tygodni [50], podczas których pacjent nie spełnia już kryteriów zespołu maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego. Powrót do zdrowia po każdym z tych zespołów opiera się na kryteriach DSM-IV i jest operacjonalizowany w następujący sposób: zespół maniakalny – nie spełnia już kryterium A lub B dla epizodu maniakalnego; zespół depresyjny – nie spełnia już kryterium A epizodu dużej depresji; zespół mieszany – nie spełnia już kryterium A lub B dla epizodu maniakalnego i kryterium A dla epizodu dużej depresji.
   • Powrót do zdrowia objawowego: Osiem następujących po sobie tygodni [50], podczas których pacjent doświadcza minimalnych lub żadnych objawów psychiatrycznych, operacjonalizowanych w następujący sposób: całkowity wynik w skali Young Mania Rating 5 lub mniej, całkowity wynik w skali Hamiltona 10 lub mniej.
   • Nawrót: nawrót definiuje się jako powrót objawów po remisji trwającej krócej niż 8 tygodni.
   • Nawrót: nawrót definiuje się jako powrót objawów po wyzdrowieniu.
   • Odzyskiwanie funkcji: powrót do poziomu funkcji sprzed choroby przez co najmniej 8 kolejnych tygodni [50]. Aby ocenić powrót do sprawności, siedem z dziewięciu ogólnych pozycji Skali Dostosowań Przedchorobowych ocenia się podczas wizyty kontrolnej po 6 i 12 miesiącach w okresie przerwy (z wyłączeniem oceny wykształcenia i nagłej zmiany pracy związanej z epizodem indeksu , ponieważ te wyniki nie mogą się zmienić). Aby spełnić kryteria powrotu do sprawności, badani muszą otrzymać wyniki przedziału ogólnych pozycji Skali Korekty Przedchorobowej niższe lub równe ocenie przedchorobowej w pięciu z siedmiu pozycji i nie mieć wyniku w żadnej pozycji przedziału więcej niż 2 punkty powyżej odpowiadającego wyniku przedchorobowego. Ponadto powrót do sprawności funkcjonalnej zostanie uznany za osiągnięty, jeśli pacjenci powrócą co najmniej do poziomu podstawowego zarówno w MLCI, jak i MVSI.