정신증 양상을 동반한 첫 번째 조증 삽화의 치료에서 Olanzapine+Lithium 또는 Chlorpromazine+Lithium 병용의 비교

이 전향적인 단일 센터 공개 시험은 첫 번째 조증 삽화의 치료 첫 8주 동안 리튬과 결합된 두 가지 다른 신경이완제를 투여받은 두 그룹을 비교할 것입니다. 모든 환자는 또한 6개월 및 12개월 후속 연구에 포함될 것이며 양극성 질환의 전조증상에 관한 정보를 제공할 것입니다.

시험은 다음과 같은 5단계로 구성됩니다. (1) 모집 및 심사; (2) 기본 평가; (3) 8주 치료 단계; (4) 후속 조치.

1. 모집 및 심사 Youth Access Team(YAT)은 첫 번째 정신병 삽화의 진단을 확인하기 위해 EPPIC(Early Psychosis Prevention and Intervention Center)에 의뢰된 모든 환자를 평가합니다. 첫 에피소드 조증의 진단과 양립할 수 있는 임상 양상을 보이는 환자는 스크리닝 인터뷰를 위해 주 조사자 또는 공동 조사자 중 한 명에게 제시될 것입니다. 이 인터뷰는 가능한 한 빨리, 그리고 입학 후 24시간 이내에 이루어져야 합니다. 이 24시간 동안 환자는 벤조디아제핀 단독 치료를 받게 됩니다.

   포함 기준(YMRS(Young Mania Rating Scale) [37] 총점 20점 이상 포함)을 충족하고 스크리닝 인터뷰에서 제외 기준을 충족하지 않는 모든 환자는 (가족뿐만 아니라) 그들은 환자 정보 시트를 받게 됩니다. 연구 참여에 동의하면 동의서가 작성됩니다. 정보에 입각한 동의를 할 수 없는 섹션 12에 따른 환자: 이러한 환자는 상태가 호전되었을 때 동의를 요청받게 됩니다. 승인된 정신과 의사는 그들이 건강해질 때까지 그들을 대신하여 치료에 동의할 수 있습니다. 그들이 건강하고 동의를 요청했지만 동의하지 않으면 이 환자에 대해 수집된 모든 정보가 제거됩니다. 환자가 연구에 대한 동의를 거부하면 EPPIC에서 표준 임상 치료가 제공됩니다.

2. 기본 평가 정보에 입각한 동의가 제공되고 입원 후 24시간 동안 YMRS 점수가 20보다 큰 경우 환자는 연구의 첫 8주 동안 치료에 대해 눈이 멀게 될 연구 조교에 의해 평가됩니다.

   ¨ 진단은 DSM-IV[38] 기준에 따른 임상 평가를 기반으로 합니다. 연구 첫 주 동안 DSM-IV, 환자 버전(SCID-P)에 대한 구조화된 임상 인터뷰 결과로 확인됩니다[38].

   ¨ YMRS, BPRS, Clinical Global Impression bipolar version(CGI-BP)[39] 및 Global Assessment of Functioning(GAF)[38]을 사용하여 기준선에서 질병의 중증도를 평가합니다.

   ¨ 우울 증상은 21개 항목의 Hamilton Depression Rating Scale(HAMD-21) [40]으로 평가됩니다.

   • 약물 남용 동반이환은 첫 주 동안 PACE 약물 사용 설문지(PSUQ)로 평가됩니다.
   • 기능 수준은 삶의 질 척도(QLS)[41], 병전 조정 척도(PAS)[42], 수정 직업 상태 지수(MVSI) 및 수정 위치 코드 지수(MLCI)[43]로 평가됩니다. 치료 첫 주 동안. 필요한 경우 친척의 참여가 요청됩니다.

   또한 피험자는 안전상의 이유로 혈액 검사를 포함한 신체 검사를 받게 됩니다. 인구 통계학적 데이터, 바이탈 사인, 병용 약물 및 병력에 대한 세부 정보도 수집됩니다.

   ¨ 실험실 테스트: 혈액학: 헤모글로빈, MCH, MCHC, MCV, RBC, WCC, 혈소판, 헤마토크릿. 생화학: 총 빌리루빈, 총 단백질 알부민, AST, ALT, 알칼리성 포스파타제, 요소, 크레아티닌, 나트륨, 칼륨, 프로락틴, 콜레스테롤, 트리글리세리드, 포도당, 갑상선 기능 검사(freeT4 및 TSH), 프로락틴 수치.

3. 8주 치료 단계: 조기 정신병에 대한 호주 임상 지침[44]은 첫 번째 에피소드 환자가 약물 치료를 시작하기 전 24시간 동안 이상적으로 관찰되어야 한다고 제안합니다. 이 규칙은 연구 맥락에서도 적용될 것입니다. 이 기간 동안 약물은 심한 동요의 경우를 제외하고 벤조디아제핀으로 제한됩니다. 심한 초조의 경우 신경이완제가 사전 동의 및 무작위 배정 후 가능하면 처방될 것입니다.

   이후 환자는 올란자핀 + 리튬 또는 클로르프로마진 + 리튬의 두 그룹 중 하나로 무작위로 배정됩니다. 평가자(부작용 평가를 담당하는 연구 조교 및 정신과 의사 1명)는 시험 첫 8주 동안 무작위화 과정 및 치료 조건에 대해 눈이 멀게 됩니다.

   각 피험자는 사례 관리자와 수사관 중 한 명이 될 정신과 의사에게도 할당됩니다. 환자를 담당하는 정신과 의사는 치료에 눈이 멀지 않을 것이며 따라서 부작용 등급을 매기지 않을 것입니다. 연구 조교는 연구 12개월 동안 모든 심리 측정 평가를 수행하고 시험 첫 8주 동안 받은 약물에 대해 맹검 상태로 유지됩니다. 이 8주간의 기간 동안 임상적 필요에 따라 환자를 진료하고 4주차까지는 매주, 6주차와 8주차에는 정신병리의 현재 수준 평가, 안전성 데이터 수집 및 준수 평가를 위해 만날 것입니다. 치료 첫 8주 후에는 정신과 의사가 자유롭게 치료를 변경할 수 있습니다. 신경이완제는 최소 6개월, 리튬은 최소 12개월 동안 계속됩니다. 리튬 혈청 수치는 4일과 7일에 평가한 다음 혈중 수치의 안정성에 따라 평가합니다.

4. 후속 전향적 평가:

   이 단계에서 목표는 치료 첫 8주 동안 각 약물 요법에 따른 부작용 수준, 주관적 웰빙 및 치료 순응도를 비교하는 것입니다. 다른 목표는 두 치료의 효능, 우울 증상의 발생률, 6개월 및 12개월 결과를 평가하는 것입니다.

   ¨ 부작용은 UKU 등급 척도로 매주 평가됩니다.

   • 약물 순응도는 MARS(Medication Adherence Rating Scale)로 매주 평가됩니다.
   • 주관적 웰빙은 1, 4, 8주차에 DAI(Drug Attitude Inventory) 및 SWN(신경이완제 척도) 주관적 웰빙으로 평가됩니다.
   • 질병의 중증도는 YMRS, BPRS 및 CGI-BP를 사용하여 4주까지 매주, 그리고 6주 및 8주, 6개월 및 12개월에 전향적으로 평가됩니다.
   • 우울 증상은 HAMD-21과 동시에 평가됩니다.
   • 약물 남용 동반이환은 8주차, 6개월차 및 12개월차에 PSUQ로 재평가됩니다.
   • 기능 수준 변경은 6개월과 12개월에 QLS, PAS, MVSI 및 MLCI로 평가됩니다.
   • 활력 징후와 체중 변화는 4주와 8주, 6개월과 12개월에 또는 필요할 때마다 재평가됩니다.
   • 실험실 값은 8주차 또는 필요할 때마다 재평가됩니다.

   피험자 시험 샘플 목표는 2년 동안 75명의 첫 에피소드 조증 환자를 모집하는 것입니다. EPPIC은 매년 60~80명의 초발성 조증 환자를 돌보고 있으며 모집률을 50%로 계획하고 있습니다.

   치료 시험약

   리튬: 리튬은 첫날 500mg에서 시작하여 2일째부터 500mg bd로 증가합니다. 혈청 리튬은 4일째에 평가되며 리튬의 일일 용량은 그에 따라 조정됩니다. 혈청 리튬은 7일째에 다시 평가되고 그 이후에는 이전 결과에 따라 일주일에 1~2회 평가됩니다. 리튬 수준을 0.5~1.0mEq/l, 이상적으로는 0.8~1.0mEq/l로 유지하는 것을 목표로 합니다. (리튬이 항정신병약과 함께 처방될 때 더 높은 수치는 권장되지 않습니다. [49] 클로르프로마진: 클로르프로마진은 경구로 하루 100mg으로 시작하여 2일째부터 50mg 또는 100mg씩 위 또는 아래로 단계적으로 조정합니다. Chlorpromazine은 최소 6개월 동안 지속되며 임상 상태에 따라 중단됩니다.

   올란자핀: 올란자핀은 5mg/일로 시작하여 임상상에 따라 매일 2.5mg씩 단계적으로 위 또는 아래로 조정합니다. 올란자핀은 최소 6개월 동안 지속되며 임상 상태에 따라 중단됩니다.

   병용 약물 임상시험 시작 시 진행 중이거나 임상시험 중에 시작된 모든 약물(처방 또는 비처방 약물)은 파일에 문서화해야 합니다.

   다음 약물은 지정된 상황에서 허용됩니다.

   디아제팜: 심한 동요를 완화하기 위해 최대 50mg/일. Benztropine: 치료 긴급 추체외로 증상의 경우 최대 4mg/일. 파록세틴: 리튬 치료의 최적화 및 항정신병약 중단 후에도 지속되는 우울 삽화가 발생하는 경우 처방됩니다.

   평가 안전성 ¨ 치료 관련 부작용(연구 기간 동안 처음 나타나거나 악화되는 사건)의 빈도를 두 그룹 간에 비교합니다.

   ¨ UKU 척도로 평가한 부작용 빈도를 두 그룹 간에 비교합니다.

   ¨ 체중 증가는 두 그룹 간에 비교됩니다.

   ¨ 활력 징후의 변화 빈도 및 실험실 소견을 두 그룹 간에 비교합니다.

   주관적 웰빙

   ¨ DAI와 SWN의 총점을 두 그룹 간에 비교합니다.

   2차 목표 준수 평가

   ¨ MARS에서 점수를 매긴 치료 준수 정도를 두 그룹 간에 비교합니다.

   효능

   ¨ 종료점 분석: 기준선에서 4주차 및 8주차까지 다양한 척도의 평균 변화를 사용하여 두 치료의 효능을 비교합니다.

   ¨ 1차 효능 분석은 YMRS 총점의 평균 변화를 비교하여 평가합니다.

   ¨ 2차 효능 분석은 CGI-BP 총점과 BPRS 총점의 평균 변화를 비교하여 평가합니다.

   ¨ 응답 분석: 응답은 기준선에서 8주 종료 시점까지 총 YMRS 총 점수가 50% 이상 감소한 것으로 정의됩니다. Euthymia는 끝점에서 12보다 크지 않은 YMRS의 총 점수로 정의됩니다. 두 그룹에서 이러한 개선 수준 모두에 도달한 환자의 수를 비교할 것입니다.

   우울 에피소드의 발병률 ¨ HAMD-21 점수가 3점 이상 악화되면 임상적으로 감지할 수 있는 우울 증상 악화의 정의로 사용됩니다.

   6개월 및 12개월 결과

   회복의 정의:

   • 증후군 회복: 환자가 더 이상 조증, 혼합 또는 우울 증후군의 기준을 충족하지 않는 연속 8주[50]. 이러한 각 증후군으로부터의 회복은 DSM-IV 기준을 기반으로 하며 다음과 같이 조작됩니다: 조증 증후군 - 더 이상 조증 삽화에 대한 A 또는 B 기준을 충족하지 않음; 우울 증후군 - 더 이상 주요 우울 삽화에 대한 A 기준을 충족하지 않음; 혼합 증후군 - 더 이상 조증 삽화에 대한 A 또는 B 기준과 주요 우울 삽화에 대한 A 기준을 충족하지 않습니다.
   • 증상 회복: 연속 8주[50] 동안 환자는 정신과적 증상을 거의 또는 전혀 경험하지 않으며 다음과 같이 조작됩니다: Young Mania Rating Scale 총 점수 5 이하, Hamilton 우울증 척도 총 점수 10 이하.
   • 재발: 재발은 8주 미만의 완화 후 증상이 다시 나타나는 것으로 정의됩니다.
   • 재발: 재발은 회복 후 증상이 다시 나타나는 것으로 정의됩니다.
   • 기능 회복: 최소 연속 8주 동안 기능의 병전 수준으로 돌아갑니다[50]. 기능 회복을 평가하기 위해 병전 조정 척도의 9개 일반 항목 중 7개를 간격 기간 동안 6개월 및 12개월 후속 방문에서 평가합니다(지표 에피소드와 관련된 작업 변화의 교육 및 갑작스러운 등급 제외). , 이 점수는 변경할 수 없기 때문에). 기능 회복에 대한 기준을 충족하기 위해 대상자는 7개 항목 중 5개 항목에서 병전 등급 이하의 병전 조정 척도 일반 항목 간격 점수를 받아야 하고 해당 병전 점수보다 2점 이상 높은 간격 항목 점수가 없어야 합니다. 또한 환자가 MLCI와 MVSI 모두에서 최소한 기본 수준으로 돌아오면 기능 회복이 실현된 것으로 간주됩니다.