Sammenligning af kombination olanzapin + lithium eller chlorpromazin + lithium i behandling af første maniske episode med psykotiske egenskaber

Dette prospektive enkeltcenter åbne forsøg vil sammenligne to grupper, der får to forskellige neuroleptika kombineret med lithium i løbet af de første 8 ugers behandling af en første manisk episode. Alle patienter vil også blive inkluderet i et 6 og 12 måneders opfølgningsstudie og vil give information om prodrom bipolar sygdom.

Forsøget omfatter fem faser: (1) Rekruttering og screening; (2) Baseline vurdering; (3) 8 ugers behandlingsfase; (4) Opfølgning.

1. Rekruttering og screening Youth Access Team (YAT) vurderer alle de patienter, der henvises til Center for tidlig psykoseforebyggelse og intervention (EPPIC) for at bekræfte diagnosen første psykotiske episode. Patienter med en klinisk præsentation, der er forenelig med en diagnose af mani i første episode, vil blive præsenteret for hovedinvestigatoren eller for en af ​​co-investigatorerne til et screeningsinterview. Denne samtale bør finde sted hurtigst muligt og senest 24 timer efter indlæggelsen. I løbet af disse 24 timer vil patienterne udelukkende blive holdt under en behandling med benzodiazepin.

   Enhver patient, der opfylder inklusionskriterierne (inklusive en Young Mania Rating Scale (YMRS) [37] samlede score lig med eller bedre end 20) og ingen af ​​eksklusionskriterierne ved screeningsinterviewet vil blive informeret (såvel som hans/hendes familie) om undersøgelsen, og de vil modtage et patientinformationsark. En samtykkeerklæring vil blive udfyldt, hvis de accepterer at deltage i undersøgelsen. Patienter under § 12, som ikke er i stand til at give informeret samtykke: Disse patienter vil blive bedt om samtykke, når de har det bedre. Den autoriserede psykiater vil kunne give samtykke til behandling på deres vegne, indtil de er raske. Når de har det godt og bliver bedt om at give samtykke, og de ikke giver samtykke, vil alle oplysninger, der er indsamlet om denne patient, blive fjernet. Hvis patienten afslår at give sit samtykke til undersøgelsen, vil hun/han blive tilbudt standard klinisk behandling i EPPIC.

2. Baselinevurdering Når informeret samtykke er givet, og forudsat at YMRS-score 24 timer efter indlæggelsen forbliver større end 20, vil patienterne blive vurderet af en forskningsassistent, som vil være blind for behandlingen i løbet af de første 8 uger af undersøgelsen.

   ¨ Diagnosen vil være baseret på klinisk vurdering i henhold til DSM-IV [38] kriterierne. Det vil blive bekræftet i løbet af den første uge af undersøgelsen af ​​resultaterne af det strukturerede kliniske interview for DSM-IV, patientversion (SCID-P) [38].

   ¨ Sygdommens sværhedsgrad vil blive evalueret ved baseline med YMRS, BPRS, Clinical Global Impression bipolar version (CGI-BP) [39] og Global Assessment of Functioning (GAF) [38].

   ¨ De depressive symptomer vil blive vurderet med Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-21) med 21 punkter [40].

   • Stofmisbrugskomorbiditet vil blive vurderet i løbet af den første uge med PACE Substance Use Questionnaire (PSUQ)
   • Funktionsniveau vil blive vurderet med Quality if Life Scale (QLS) [41], Premorbid Adjustment Scale (PAS) [42] og Modified Vocational Status Index (MVSI) og Modified Location Code Index (MLCI) [43] i den første uge af behandlingen. Om nødvendigt vil der blive bedt om deltagelse af pårørende.

   Derudover vil forsøgspersonerne af sikkerhedsmæssige årsager gennemgå fysisk undersøgelse, herunder blodprøver. Demografiske data, vitale tegn og detaljer om eventuel samtidig medicin og sygehistorie vil også blive indsamlet.

   ¨ Laboratorieundersøgelser: Hæmatologi: Hæmoglobin, MCH, MCHC, MCV, RBC, WCC, blodplader, hæmatokrit. Biokemi: Total bilirubin, total protein albumin, AST, ALT, alkalisk fosfatase, urinstof, kreatinin, natrium, kalium, prolaktin, kolesterol, triglycerider, glucose, test af skjoldbruskkirtelfunktion (friT4 og TSH), prolaktinniveau.

3. 8-ugers behandlingsfase: De australske kliniske retningslinjer for tidlig psykose [44] foreslår, at patienter i første episode ideelt set bør observeres i løbet af 24 timer, før nogen form for medicin påbegyndes. Denne regel vil også blive anvendt i forbindelse med undersøgelsen. I denne periode vil medicinen være begrænset til benzodiazepiner undtagen i tilfælde af alvorlig agitation. I tilfælde af svær agitation vil neuroleptika blive ordineret, hvis muligt efter informeret samtykke og randomisering.

   Patienterne vil derefter blive tilfældigt fordelt i en af ​​to grupper: olanzapin + lithium eller chlorpromazin + lithium. Bedømmerne (forskningsassistent og en psykiater med ansvar for vurderingen af ​​bivirkningerne) vil være blinde for randomiseringsprocessen og behandlingsforholdene i de første 8 uger af forsøget.

   Hvert emne vil også blive tildelt en sagsbehandler og en psykiater, som vil være en af ​​efterforskerne. Den psykiater, der har ansvaret for patienten, vil ikke være blind for behandlingen, og vil derfor ikke foretage vurderingen af ​​bivirkninger. En forskningsassistent vil udføre alle de psykometriske vurderinger i løbet af de 12 måneder af undersøgelsen og vil forblive blind over for den medicin, der er modtaget i løbet af de første 8 uger af forsøget. I løbet af denne otte ugers periode vil patienter blive tilset i henhold til kliniske behov og vil blive mødt ugentligt op til uge 4 og derefter i uge 6 og 8 til vurdering af aktuelle niveauer af psykopatologi, indsamling af sikkerhedsdata og vurdering af compliance. Efter de første 8 ugers behandling vil psykiateren frit kunne ændre behandlingen. Neurolpetika fortsættes i minimum 6 måneder og lithium i minimum 12 måneder. Lithium-serumniveauet vil blive vurderet på dag 4 og 7, og derefter i overensstemmelse med stabiliteten af ​​blodniveauet.

4. Opfølgende prospektiv evaluering:

   I denne fase er målet at sammenligne niveauet af bivirkninger under hver medicinbehandling, det subjektive velbefindende og efterlevelsen af ​​behandlingen i løbet af de første 8 uger på behandlingen. Andre mål er at vurdere effektiviteten af ​​begge behandlinger, forekomsten af ​​depressive symptomer og 6 og 12 måneders udfaldet.

   ¨ Bivirkninger vil blive vurderet ugentligt med UKU-vurderingsskalaen.

   • Overholdelse af medicinen vil blive vurderet ugentligt med Medicin Adherence Rating Scale (MARS).
   • Subjektivt velvære vil blive vurderet med Drug Attitude Inventory (DAI) og Subjective Well-Being Under Neuroleptics Scale (SWN) i uge 1, 4 og 8.
   • Sværhedsgraden af ​​sygdommen vil blive evalueret prospektivt på ugentlig basis indtil uge 4, og derefter i uge 6 og 8, måned 6 og måned 12 med YMRS, BPRS og CGI-BP.
   • Depressive symptomer vil blive vurderet på samme tidspunkt som HAMD-21.
   • Stofmisbrugskomorbiditet vil blive revurderet i uge 8, måned 6 og måned 12 med PSUQ.
   • Ændring af funktionsniveauet vil blive vurderet med QLS, PAS og MVSI og MLCI i måned 6 og måned 12.
   • Vitale tegn og vægtændring vil blive revurderet i uge 4 og 8 og i måned 6 og 12, eller når det er nødvendigt.
   • Laboratorieværdier vil blive revurderet i uge 8, eller når det er nødvendigt.

   FORSØGSMÆSSIGE PRØVE Målet er at rekruttere 75 maniske patienter i første episode over en periode på to år. EPPIC tager sig af 60 til 80 maniske patienter i første episode hvert år, og vi planlægger en rekrutteringsrate på 50 %.

   BEHANDLING Prøvelægemidler

   Lithium: Lithium vil blive påbegyndt med 500 mg pr. dag på dag ét og vil blive øget til 500 mg bd fra dag 2. Serumlithium vil blive vurderet på dag 4, og den daglige dosis af lithium vil blive tilpasset i overensstemmelse hermed. Serumlithium vil blive vurderet igen på dag 7 og derefter en eller to gange om ugen afhængigt af de tidligere resultater. Vi vil sigte mod at holde lithiumniveauet mellem 0,5 og 1,0 mEq/l, ideelt mellem 0,8 og 1,0 mEq/l. (Højere niveauer anbefales ikke, når lithium er ordineret sammen med antipsykotika. Chlorpromazin fortsættes i minimum 6 måneder, og vil blive afbrudt i henhold til den kliniske tilstand.

   Olanzapin: Olanzapin startes med 5 mg/dag og justeres i trin på 2,5 mg hver dag i henhold til det kliniske billede, opad eller nedad. Olanzapin fortsættes i mindst 6 måneder og vil blive afbrudt i henhold til den kliniske tilstand.

   SAMMENLIGNENDE MEDICINATION Al medicin (ordineret eller håndkøbsmedicin), der er i gang ved forsøgets start eller påbegyndt under forsøget, skal dokumenteres i journalen.

   Følgende medicin er tilladt under nærmere angivne omstændigheder:

   Diazepam: op til 50 mg/dag for at lindre svær uro. Benztropin: op til 4 mg/dag til behandlingsfremkaldte ekstrapyramidale symptomer. Paroxetin: vil blive ordineret i tilfælde af forekomst af en depressiv episode, der varer ved efter optimering af lithiumbehandlingen og afbrydelse af antipsykotika.

   VURDERINGER Sikkerhed ¨ Hyppigheden af ​​behandlingsudspringende bivirkninger (hændelser, der først opstår eller forværres i løbet af undersøgelsesperioden) vil blive sammenlignet mellem begge grupper.

   ¨ Hyppigheden af ​​bivirkninger som vurderet med UKU-skalaen vil blive sammenlignet mellem begge grupper.

   ¨ Vægtforøgelse vil blive sammenlignet mellem begge grupper.

   ¨ Hyppigheden af ​​ændringer i vitale tegn og laboratoriefund vil blive sammenlignet mellem begge grupper.

   Subjektivt velbefindende

   ¨ Samlede score på DAI og SWN vil blive sammenlignet mellem begge grupper.

   VURDERING AF SEKUNDÆRE MÅL Overholdelse

   ¨ Graden af ​​overholdelse af behandlingen som scoret på MARS vil blive sammenlignet mellem begge grupper.

   Effektivitet

   ¨ Slutpunktsanalyse: Gennemsnitlig ændring i forskellige skalaer fra baseline til uge 4 og uge 8 vil blive brugt til at sammenligne effektiviteten af ​​de to behandlinger:

   ¨ Primær effektivitetsanalyse vil blive vurderet ved at sammenligne den gennemsnitlige ændring i YMRS totale score.

   ¨ Sekundær effektivitetsanalyse vil blive vurderet ved at sammenligne den gennemsnitlige ændring i CGI-BP total score og i BPRS total score.

   ¨ Responsanalyse: Respons defineres som et fald på mindst 50 % i den samlede YMRS-totalscore fra baseline til 8-ugers slutpunkt. Euthymia er defineret som en samlet score på YMRS på ikke mere end 12 ved slutpunktet. Antallet af patienter, der når begge disse forbedringsniveauer i begge grupper, vil blive sammenlignet.

   Forekomst af depressive episoder ¨ En forværring af HAMD-21-score på mindst 3 point vil blive brugt som en definition af en klinisk påviselig forværring af depressive symptomer.

   Seks og 12 måneders udfald

   Definition af recovery:

   • Syndromisk bedring: Otte sammenhængende uger [50], hvor patienten ikke længere opfylder kriterierne for et manisk, blandet eller depressivt syndrom. Restitution fra hvert af disse syndromer er baseret på DSM-IV-kriterier og operationaliseres som følger: manisk syndrom - opfylder ikke længere A- eller B-kriteriet for en manisk episode; depressivt syndrom - opfylder ikke længere A-kriteriet for en alvorlig depressiv episode; blandet syndrom - opfylder ikke længere A- eller B-kriteriet for en manisk episode og A-kriteriet for en svær depressiv episode.
   • Symptomatisk bedring: Otte sammenhængende uger [50], hvor patienten oplever minimale eller ingen psykiatriske symptomer, operationaliseret som følger: Young Mania Rating Scale total score på 5 eller mindre, Hamilton depression skala total score på 10 eller mindre.
   • Tilbagefald: Tilbagefald er defineret som tilbagevenden af ​​symptomer efter en remission på mindre end 8 uger.
   • Gentagelse: Gentagelse defineres som tilbagevenden af ​​symptomer efter bedring.
   • Funktionel restitution: Vend tilbage til præmorbide funktionsniveauer i mindst 8 sammenhængende uger [50]. For at vurdere funktionel restitution evalueres syv af de ni generelle punkter fra Premorbid Adjustment Scale ved 6 og 12-måneders opfølgningsbesøg for intervalperioden (eksklusive vurderinger af uddannelse og abrupthed i ændringen i arbejdet i forbindelse med indeksepisoden , da disse scores ikke kan ændres). For at opfylde kriterierne for funktionel restitution skal forsøgspersonerne modtage præmorbid-justeringsskalaens generelle elementintervalscore, der er mindre end eller lig med den præmorbide vurdering på fem af de syv elementer og ikke have nogen intervalelementscore, der er mere end 2 point højere end den tilsvarende præmorbide score. Derudover vil funktionel genopretning blive anset for at være realiseret, hvis patienter vender tilbage til mindst basisniveau på både MLCI og MVSI.