テトラヒドロビオプテリン (BH4) に対するフェニルケトン尿症への反応

フェニルケトン尿症 (PKU) は、酵素フェニルアラニンヒドロキシラーゼ (PAH) の欠陥によって引き起こされる常染色体劣性疾患です。 米国でのこの PKU の発生率は、約 1:15,000 出生です。 この疾患は汎民族性であり、ヨーロッパ系の人々の間でより有病率が高い。 最近、多くの PKU 患者で、PAH の補助因子であるテトラヒドロビオプテリン (BH4) を経口投与すると、血中 Phe レベルが著しく低下しました。 これらの患者は全員、PAH に変異がありましたが、BH4 の代謝は正常でした。 これらの観察結果は、私たちの機関で実施されたパイロット研究を含むいくつかのセンターによって確認されました。 私たちのセンターでの研究では、テストされた36人の患者のうち21人がBH4に好意的に反応したことを特定しました.

フェニルアラニン制限食の難しさを認識し、1999 年に開催された PKU に関する NIH コンセンサス会議は、PKU を治療するためのさまざまなモダリティの探索を奨励し、BH4 はこれらのモダリティの 1 つです。 この提案は、3 年間の二重盲検プラセボ対照の多施設研究です。 10 mg/kg BH4 の経口負荷が PKU 患者に与えられ、30% 以上の血中 Phe の低下に反応する患者を特定します。 血中Phe、チロシン、および食事摂取量は、ゼロ時間および負荷後24時間で決定されます. このBH4応答性の個人のグループから、36人が二重盲検試験に登録されます。 被験者はプラセボ群の治療に無作為に割り付けられます。 試験に参加する人は、血中の Phe とチロシン、食事摂取、身体検査、腎機能、肝機能、全血球計算 (CBC) を含むゼロタイム評価を受けます。 Phe とチロシンと食事の摂取量は、研究の 2 時間前とゼロ時間で平均化され、ベースライン測定値として使用されます。

被験者は、10mg/kg の BH4 を経口で摂取するか、BH4 を含まないプラセボを摂取するように無作為に割り当てられます。 血中Phe、チロシン、および食事摂取量は、12週間の研究期間を通じて隔週で取得されます。 肝機能と腎機能、および CBC を毎月取得します。 副作用が評価され、記録される。 被験者は、研究全体を通して、血液のPheサンプリングの前に2日間の食事日誌を記録するように指示されます。 NIH コンセンサス レポートでは、血中 Phe を 12 歳未満の場合は 36 μmol/l 未満、12 歳以降は最大 900 μmol/l に維持することを示唆しています。 これらのレベルは、研究の有効性のエンドポイントを決定するために使用されます。 3か月の終わりに、血中のPheとチロシン、食事摂取、身体検査、腎機能、肝機能、およびCBCが実行されます. この時点で、BH4の有効性が決定され、すべての被験者は非盲検の12週間のBH4治療（10mg / kg /日）を継続し、研究の第1段階と同様に評価が収集されます。 被験者が両方の段階を経た後、さらに3か月間追跡されます。 BH4 に関する追加の 3 か月の試験では、第 1 フェーズと第 2 フェーズの両方で継続的に BH4 を摂取した 18 人の被験者からの長期的な安全性データが提供されます。