A fenilketonuriára adott válasz a tetrahidrobiopterinre (BH4)

A fenilketonuria (PKU) egy autoszomális recesszív rendellenesség, amelyet a fenilalanin-hidroxiláz (PAH) enzim hibája okoz. ez a PKU incidenciája az Egyesült Államokban körülbelül 1:15 000 születés. A betegség pánetnikai jellegű, és nagyobb gyakorisággal fordul elő az európai felmenők körében. A közelmúltban számos PKU-ban szenvedő beteg vér Phe-szintje jelentős csökkenést mutatott, amikor a PAH kofaktorát, a tetrahidrobiopterint (BH4) szájon át adták. Ezeknek a betegeknek a PAH mutációi voltak, míg a BH4 metabolizmusa normális volt. Ezeket a megfigyeléseket több központ is megerősítette, köztük az intézményeinkben végzett kísérleti tanulmány is. A központjainkban végzett vizsgálat során 36 vizsgált beteg közül 21-et azonosítottunk, akik kedvezően reagáltak a BH4-re.

Felismerve a fenilalanin-korlátozott diéta nehézségeit, az 1999-ben tartott NIH konszenzuskonferencia a PKU-ról a PKU kezelésének különböző módjainak feltárására bátorított, és a BH4 is e módszerek közé tartozik. Ez a javaslat egy hároméves, kettős vak, placebokontroll, többközpontú vizsgálat. 10 mg/kg BH4 orális adagot kapnak a PKU-ban szenvedő betegek, hogy azonosítsák azokat, akik a vér Phe-értékének 30%-os vagy annál nagyobb csökkenésével reagálnak. A vér Phe-t, a tirozint és a táplálékfelvételt nulla időpontban és 24 órával a terhelés után határozzák meg. A BH4-re reagáló egyének ebből a csoportjából harminchat személyt vonnak be a kettős vak vizsgálatba. az alanyokat véletlenszerűen besorolják a placebo-csoportba. Azok, akik részt vesznek a vizsgálatban, nulla időre kapnak értékelést, beleértve a vér Phe-t és tirozint, a táplálékfelvételt, a fizikális vizsgálatot, a veseműködést, a májműködést és a teljes vérképet (CBC). A Phe és a tirozin, valamint a diéta bevitelét, kettőt a vizsgálat előtt és a nulla időpontban, átlagolják, és alapmértékként használják.

Az alanyokat véletlenszerűen beosztják, hogy 10 mg/kg BH4-et kapjanak szájon át, vagy placebót BH4 nélkül. A 12 hetes vizsgálati időszak alatt minden második héten mérik a vér Phe-értékét, tirozin- és étrendi bevitelét. A máj- és vesefunkciókat, valamint a CBC-ket havonta mérik. A mellékhatásokat értékeljük és feljegyezzük. Az alanyokat arra utasítják, hogy a vizsgálat során a vér Phe-mintavétele előtt kétnapos étrendi naplót vegyenek fel. Az NIH konszenzusjelentése azt javasolja, hogy a vér Phe-értéke < 36 umol/l 12 éves kor alatt, vagy 900 umol/l 12 éves kor után. Ezeket a szinteket fogják használni a vizsgálat hatékonysági végpontjainak meghatározására. Három hónap elteltével vér Phe- és tirozinszintet, táplálékfelvételt, fizikális vizsgálatot, vesefunkciót, májműködést és CBC-t kell végezni. Ekkor meg kell határozni a BH4 hatékonyságát, és minden alany nyílt elrendezésű, 12 hetes BH4-kezelést folytat (10 mg/kg/nap), a vizsgálat első fázisának megfelelően összegyűjtött értékelésekkel. Miután az alany mindkét fázison átesett, további 3 hónapig követik őket. A BH4 további 3 hónapos vizsgálata hosszú távú biztonsági adatokat fog szolgáltatni 18 olyan alanyról, akik folyamatosan BH4-et szedtek az első és a második fázisban is.