Reaktio fenyyliketonuriaan tetrahydrobiopteriiniin (BH4)

Fenyyliketonuria (PKU) on autosomaalinen resessiivinen sairaus, joka johtuu fenyylialaniinihydroksylaasientsyymin (PAH) puutteesta. tämä PKU:n ilmaantuvuus Yhdysvalloissa on noin 1:15 000 syntymää. Tauti on yleisetninen, ja se on yleisempi eurooppalaisten syntyperäisten henkilöiden keskuudessa. Viime aikoina useat PKU-potilaat osoittivat veren Phe-tasojen huomattavaa laskua, kun PAH:n kofaktoria, tetrahydrobiopteriinia (BH4) annettiin suun kautta. Kaikilla näillä potilailla oli mutaatioita PAH:ssa, kun taas BH4:n metabolia oli normaalia. Nämä havainnot vahvistivat useat keskukset, mukaan lukien laitoksissamme tehty pilottitutkimus. Keskuksissamme tehdyssä tutkimuksessa tunnistimme 21 36 testatusta potilaasta, jotka reagoivat myönteisesti BH4:ään.

Vuonna 1999 pidetty NIH:n PKU-konsensuskonferenssi, jossa tunnustettiin fenyylialaniinirajoitteisen ruokavalion vaikeudet, rohkaisi tutkimaan erilaisia ​​PKU:n hoitomenetelmiä, ja BH4 on yksi näistä menetelmistä. Tämä ehdotus on kolmivuotinen, kaksoissokkoutettu lumelääkekontrolli, monikeskustutkimus. PKU-potilaille annetaan suun kautta 10 mg/kg BH4-kuorma, jotta voidaan tunnistaa ne, jotka reagoivat alentamalla veren Phe-arvoa vähintään 30 %. Veren Phe, tyrosiini ja ravinnon saanti määritetään nollahetkellä ja 24 tuntia kuormituksen jälkeen. Tästä BH4:ään reagoivien henkilöiden ryhmästä 36 otetaan mukaan kaksoissokkotutkimukseen. koehenkilöt satunnaistetaan lumelääkeryhmään. Kokeeseen osallistuville tehdään nolla-ajan arvioinnit, mukaan lukien veren Phe ja tyrosiini, ravinnon saanti, fyysinen tutkimus, munuaisten toiminta, maksan toiminta ja täydellinen verenkuva (CBC). Phe:n ja tyrosiinin ja ruokavalion saannin, kaksi ennen tutkimusta ja nolla-aikaa, lasketaan keskiarvo ja niitä käytetään perusmittareina.

Koehenkilöt jaetaan satunnaisesti ottamaan joko 10 mg/kg BH4:ää suun kautta tai lumelääkettä ilman BH4:ää. Veren Phe, tyrosiini ja ravinnon saanti saadaan joka toinen viikko 12 viikon tutkimusjakson ajan. Maksan ja munuaisten toiminta sekä CBC:t hankitaan kuukausittain. Sivuvaikutukset arvioidaan ja huomioidaan. Koehenkilöitä ohjeistetaan kirjaamaan kahden päivän ruokavaliopäiväkirjat ennen veri-Phe-näytteenottoa koko tutkimuksen ajan. NIH:n konsensusraportti ehdottaa veren Phe-arvon säilyttämistä < 36 umol/l alle 12-vuotiaana tai jopa 900 umol/l 12 vuoden iän jälkeen. Näitä tasoja käytetään tutkimuksen tehokkuuden päätepisteiden määrittämiseen. Kolmen kuukauden kuluttua suoritetaan veren Phe ja tyrosiini, ravinnon saanti, fyysinen tutkimus, munuaisten toiminta, maksan toiminta ja CBC. Tällä hetkellä BH4:n tehokkuus määritetään ja kaikki koehenkilöt jatkavat avoimessa 12 viikon BH4-hoidossa (10 mg/kg/vrk), ja arvioinnit kerätään kuten tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa. Kun tutkittavalla on molemmat vaiheet, niitä seurataan vielä 3 kuukautta. Kolmen kuukauden lisätutkimus BH4:llä tuottaa pitkäaikaisia ​​turvallisuustietoja 18 henkilöltä, jotka ottivat BH4:ää sekä ensimmäisessä että toisessa vaiheessa jatkuvasti.