Реакция на фенилкетонурию на тетрагидробиоптерин (BH4)

Фенилкетонурия (ФКУ) является аутосомно-рецессивным заболеванием, вызванным дефектом фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ). эта заболеваемость ФКУ в США составляет около 1:15 000 рождений. Заболевание является панэтническим с большей распространенностью среди лиц европейского происхождения. В последнее время у ряда пациентов с ФКУ отмечалось заметное снижение уровня Phe в крови при пероральном приеме кофактора ЛАГ тетрагидробиоптерина (BH4). У всех этих пациентов были мутации ФАГ при нормальном метаболизме BH4. Эти наблюдения были подтверждены несколькими центрами, включая пилотное исследование, проведенное в наших учреждениях. В ходе исследования в наших центрах мы выявили 21 из 36 протестированных пациентов, которые положительно отреагировали на BH4.

Признавая трудности с диетой с ограничением фенилаланина, Консенсусная конференция NIH по ФКУ, состоявшаяся в 1999 году, призвала исследовать различные методы лечения ФКУ, и BH4 входит в число этих методов. Это предложение представляет собой трехлетнее двойное слепое плацебо-контрольное многоцентровое исследование. Пациентам с фенилкетонурией будет назначена пероральная нагрузка 10 мг/кг BH4 для выявления тех, у кого снижается уровень Phe в крови более или равным 30%. Phe крови, тирозин и потребление с пищей будут определяться в нулевое время и через 24 часа после нагрузки. Из этой группы лиц, реагирующих на BH4, тридцать шесть будут включены в двойное слепое исследование. субъекты будут рандомизированы в группу лечения плацебо. Те, кто примут участие в испытании, будут иметь нулевую оценку времени, включая Phe и тирозин в крови, потребление пищи, медицинский осмотр, функцию почек, функцию печени и общий анализ крови (CBC). Потребление фенилаланина и тирозина, а также потребление пищи, два до начала исследования и нулевой период, будут усреднены и использованы в качестве исходных показателей.

Субъектам будет случайным образом назначено принимать либо 10 мг/кг BH4 перорально, либо плацебо без BH4. Phe крови, тирозин и диетическое потребление будут измеряться каждые две недели в течение 12-недельного периода исследования. Функция печени и почек, а также клинический анализ крови будут измеряться ежемесячно. Побочные эффекты будут оценены и отмечены. Субъекты будут проинструктированы вести двухдневные дневники питания перед взятием проб крови на Phe на протяжении всего исследования. Консенсусный отчет NIH предлагает поддерживать уровень Phe в крови < 36 мкмоль/л в возрасте до 12 лет или до 900 мкмоль/л после 12 лет. Эти уровни будут использоваться для определения конечных точек эффективности исследования. В конце трех месяцев будут проведены анализ Phe и тирозина в крови, потребление пищи, медицинский осмотр, функция почек, функция печени и общий анализ крови. В это время будет определена эффективность BH4, и все субъекты продолжат 12-недельное открытое лечение BH4 (10 мг/кг/день) с оценками, собранными так же, как и на первой фазе исследования. После того, как субъект пройдет обе фазы, за ним будут наблюдать еще 3 месяца. Дополнительное 3-месячное исследование BH4 предоставит долгосрочные данные о безопасности от 18 субъектов, которые непрерывно принимали BH4 как на первом, так и на втором этапе.