CAPTAIN:パターン網膜電図による脈絡膜血管新生の評価 (CAPTAIN)

1. 背景 1.1 病態生理学 加齢黄斑変性症 (AMD) は進行性の疾患であり、世界中で 5,000 万人近くの人々に不可逆的な視覚障害と失明を引き起こしています 1. 2. AMD に罹患している患者の現在の推定値は、アルツハイマー病に罹患している患者よりも高くなっています 1.3 地理的萎縮と血管新生は進行型の AMD を表していますが、血管新生型 AMD はより攻撃的な型であり、この疾患による失明のほぼ 90% を占めています。 これは、網膜の下の異常な血管の発生である脈絡膜血管新生 (CNV) を特徴としています。 光線力学療法 (PDT) や硝子体内ペガプタニブなどの現在の治療法は、さらなる視力低下を制限するように設計されていますが、これらはわずかにしか効果がありません 4-6.

   1.2 適応症未経験の AMD 患者の治療 最近の無作為化臨床試験 (Marina、Anchor) は、AMD からの中心窩下 CNV 患者におけるラニビズマブによる継続的な硝子体内治療が、患者の 90% 以上で視力の安定化と視力の改善につながることを決定的に示しました。患者の少なくとも 3 分の 1 を占め、血管新生型 AMD の治療にラニビズマブ (0.5 mg) が承認されました。 未経験の患者をこの研究で使用して、以前の治療を受けていない患者でERGによる改善を判断できるかどうかを判断します。

   1.3 ラニビズマブ療法の網膜電図検査 (ERG) の効果 AMD 試験は通常、視力の結果に対処するように設計されていますが、網膜機能の結果を評価するようには設計されていません。 網膜電図 (ERG) によって測定されるグローバルおよび黄斑網膜指数は、臨床試験でほとんど無視されてきた網膜の健康の重要な指標です。

   1.4 ラニビズマブの非臨床経験 1.4.1 非臨床薬物動態 ラニビズマブの薬物動態は、硝子体内および静脈内投与後のウサギおよびカニクイザルで調査されています。 両方の種で、硝子体内投与後、ラニビズマブは硝子体液から除去され、半減期は 2 ～ 3 日でした。 カニクイザルへの単回硝子体内投与後、ラニビズマブの網膜濃度は硝子体濃度の約 3 分の 1 であり、硝子体濃度と並行して低下した。 ヒトでは、ラニビズマブの硝子体内半減期は 7 ～ 8 日と推定されています。 ラニビズマブの硝子体内注射を繰り返すと、ウサギおよびカニクイザルの血清中に抗体が検出される可能性があります。

   1.4.2 非臨床毒性学 カニクイザルへの硝子体内注射によるラニビズマブの一連の非臨床研究が実施された (研究デザインおよび結果に関する詳細は、治験責任医師パンフレットに記載されている)。

   1.4.3 安定性研究 ラニビズマブ単独およびベルテポルフィンとの併用の安定性をインビトロで評価した。 それぞれ 500 mg/mL および 1.4 mg/mL の濃度の 5% デキストロース溶液中のラニビズマブとベルテポルフィンの組み合わせは、ラニビズマブの分解と、ラニビズマブの VEGF 結合能力の減少をもたらしました。 ラニビズマブの分解生成物は完全には特徴付けられていません。 そのような分解がin vivoでも起こるかどうかは現在のところ不明ですが、ベルテポルフィンの連続投与とそれに続くウォッシュアウト期間を挟んだラニビズマブの連続投与により、ラニビズマブ活性の喪失と分解の可能性が減少します。

   1.5 ラニビズマブの臨床経験 ラニビズマブは、9 つ​​の研究で臨床的に評価されているか、評価されています (研究デザインと結果に関する追加の詳細は、治験責任医師のパンフレットに記載されています)。

   ラニビズマブを用いた最初の臨床試験である FVF1770g 試験は、血管新生型 AMD の被験者に 1 回の硝子体内注射として投与される分子の第 Ia 相試験でした。 この研究の目的は、安全性と忍容性を調査し、最大耐量 (MTD) を定義することでした。 単一の硝子体内 MTD は 0.5 mg であると決定されました (眼の炎症によって制限されます)。

   第 I/II 相試験 FVF2128g は、硝子体内投与されたラニビズマブの複数回投与レジメンの最初の臨床試験でした。 64人の被験者が研究に登録されました。 データは、ラニビズマブが安全であり、AMD による中心窩下脈絡膜血管新生の被験者に有効である可能性があることを示しています。

   研究 FVF2425g は、ラニビズマブの硝子体内投与の 3 つの漸増複数回投与レジメンの第 I 相、非盲検、無作為化研究でした。 データは、AMD による中心窩下脈絡膜血管新生を有する被験者に漸増用量レジメンの一部として、2 mg までのラニビズマブの用量を安全に投与できることを示しています。

   研究 FVF2428g は、血管新生型 AMD の被験者を対象に、ベルテポルフィン PDT と組み合わせたラニビズマブの複数回投与の硝子体内注射の安全性、忍容性、および有効性に関する第 I/II 相、単一マスク、多施設研究でした。 データは、ラニビズマブとベルテポルフィン PDT の組み合わせが研究集団で良好な安全性プロファイルを示し、ラニビズマブとベルテポルフィン PDT の有効性がベルテポルフィン PDT 単独よりも優れていたことを示しています。

   試験 FVF2428g の予備的知見は、同じ眼にベルテポルフィン PDT による治療の 7 日後 (プラス/マイナス 2 日) にラニビズマブ注射を投与すると、一時的な眼内炎症 (ブドウ膜炎) により 30 文字の視力が低下する可能性があることを示唆しています。

   研究 FVF2508g は、Genentech が後援する第 I 相研究の治療段階を完了した被験者に毎月投与されるラニビズマブの複数回投与の硝子体内注射の安全性と忍容性を評価するために設計された進行中の第 I 相拡張研究です。

   研究 FVF2587g は進行中の第 III 相実薬対照研究であり、主に古典的な中心窩下血管新生型 AMD の被験者において、硝子体内投与されたラニビズマブの有効性と安全性を、ベルテポルフィンと比較して評価することを目的としています。

   研究 FVF2598g は、血管造影検査で診断された最小限の古典的または潜在的な中心窩下新生血管 AMD の被験者を対象に、毎月投与されるラニビズマブの硝子体内注射の有効性と安全性を、毎月投与される偽注射と比較して評価するために設計された進行中の第 III 相研究です。 データは、ラニビズマブが、AMD による中心窩下 CNV の被験者において安全かつ有効であることを示しています。

   研究 FVF3192g は進行中の第 IIIb 相研究であり、古典的 CNV を伴うまたは伴わない血管造影で決定された中心窩下血管新生型 AMD の被験者を対象に、ラニビズマブの硝子体内注射を 3 か月に 1 回の注射として投与した後、四半期ごとに合計 24 か月の注射を行うことの有効性と安全性を評価するために設計されています。 .

   研究 3426g は、Genentech が後援するラニビズマブ研究の治療段階を完了した被験者におけるラニビズマブの硝子体内注射の安全性と忍容性を評価するために設計された進行中の非盲検拡張研究です。

   研究 3689g は進行中の第 IIIb 相多施設共同研究で、ラニビズマブを 2 つの異なる用量 (0.3mg および 0.5mg) で硝子体内投与した場合の安全性と忍容性を、AMD に続発する活動性の中心窩下 CNV を有する被験者に月 1 回 3 か月間投与し、その後、基準に基づいた再治療オプションに基づいて、必要に応じて。

2. 目的

   2.1 主な目的 AMD のラニビズマブによる治療後、パターンおよび全視野 ERG によって決定される網膜機能に改善があるかどうかを判断すること

   2.2 副次的な目的 ERG によって決定される視力の改善と網膜機能との間に相関関係があるかどうかを判断する 6 か月目の視力

3. 研究デザイン 3.1 研究の説明 これは、ERG を使用した網膜機能の評価に続く、オンラベル治療を受けていない患者における硝子体内投与されたラニビズマブの非盲検第 I 相単群研究です。

同意を得て登録された被験者は、6か月間毎月投与される0.5 mgラニビズマブの非盲検硝子体内注射を毎月受けます。 ERG は、ベースライン、1 か月、3 か月、および 6 か月に実行されます。

網膜電図は、各眼の下円蓋にある1%カルボキシメチルセルロースナトリウムで湿らせたDTLファイバー電極を使用して記録されます。 各 DTL ファイバーは下まぶたの上部に沿って敷設され、下部角膜に接触します。 繊維は、内側と外側の目頭の近くにある小さな粘着パッドで固定されます。 参照電極は、外眼角の外側に接着剤ペーストで適用されます。 額に配置された接着電極は、地面として機能します。 瞳孔拡張の前に、交互のチェッカーボード パターンに応答して、P50 (黄斑光受容体に由来する) および N95 (視神経を含むポスト光受容体) を含む PERG 応答が記録されます。 その後、フルフィールド ERG および PhNR 記録のために、トロピカミド 1% および塩酸フェニレフリン 2.5% で瞳孔を拡張します。 患者は 30 分間暗順応します。 フルフィールド録音の場合、刺激はガンツフェルト積分球によって提示される短い白い閃光になります。 薄暗い閃光と明るい閃光に対する反応は暗所条件下で記録され、a 波と b 波の振幅が記録されます。 その後、患者は 10 分間軽く順応します。 明るい閃光に対する反応と 30 Hz のちらつきに対する反応は、明所視条件下で記録されます。 A波とB波の振幅と暗黙の時間が記録されます。 最後に、明所視陰性反応 (PhNR) は、青色の背景に赤色のフラッシュで記録されます。

3.2 研究デザインの理論的根拠 添付文書によると、未経験の AMD 患者は、通常のケアの一環として、ルセンティスの月 1 回の注射を受けます。

3.3 結果測定 3.3.1 一次評価項目 国際基準に基づいてベースラインから 6 か月までに ERG が改善した患者の割合 (専門の読者によって決定された)。

3.3.2 二次結果の測定

国際基準に基づいて、ベースラインから 3 か月までに ERG が改善した患者の割合 (専門家の読者によって決定)

3.4 安全計画 ERG に関連する安全上の問題はありません。 すべての安全性モニタリングは、オンラベルのラニビズマブを使用した標準治療と同様です。 ERG 検査は非侵襲的です。

3.5 法律および規制の遵守 この研究は、現在の米国食品医薬品局 (FDA) の適正臨床基準 (GCP)、および地域の倫理的および法的要件に従って実施されます。