KAPTEN: Choroidal neovaskulariseringsbedömning med mönsterelektroretinografi (CAPTAIN)

1. Bakgrund 1.1 Patofysiologi Åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) är en progressiv sjukdom som orsakar irreversibel synnedsättning och blindhet hos nästan 50 miljoner människor globalt 1. 2. Aktuella uppskattningar av patienter som drabbats av AMD är högre än de som drabbats av Alzheimers sjukdom 1.3 Även om geografisk atrofi och neovaskularisering representerar de avancerade formerna av AMD, är neovaskulär AMD den mer aggressiva formen och står för nästan 90 % av blindheten från denna sjukdom. Det kännetecknas av koroidal neovaskularisering (CNV) som är utvecklingen av onormala blodkärl under näthinnan. Nuvarande behandlingar som fotodynamisk terapi (PDT) och intravitreal pegaptanib är utformade för att begränsa ytterligare synförlust, men dessa är endast marginellt effektiva 4-6.

   1.2 Behandling av on-label naiva AMD-patienter Nyligen genomförda randomiserade kliniska prövningar (Marina, Anchor) har definitivt visat att fortsatt intravitreal behandling med ranibizumab hos patienter med subfoveal CNV från AMD leder till stabilisering av synen hos över 90 % av patienterna och förbättring av synen i minst en tredjedel av patienterna och har lett till godkännande av ranibizumab (0,5 mg) för behandling av neovaskulär AMD. Naiva patienter kommer att användas i denna studie för att avgöra om en förbättring av ERG kan fastställas hos de utan föregående terapi.

   1.3 Elektroretinografi (ERG) effekter av ranibizumab-terapi AMD-studier är vanligtvis utformade för att behandla synskärpa men inte utformade för att utvärdera näthinnefunktionsresultat. Globala och makulära retinala index mätt med elektroretinografi (ERG) är nyckelindikatorer för retinal hälsa som till stor del har ignorerats i kliniska prövningar.

   1.4 Icke-klinisk erfarenhet av Ranibizumab 1.4.1 Icke-klinisk farmakokinetik Farmakokinetiken för ranibizumab har undersökts hos kaniner och cynomolgusapor efter intravitreal och intravenös administrering. Hos båda arterna, efter intravitreal administrering, rensades ranibizumab från glaskroppen med en halveringstid på 2-3 dagar. Efter enstaka intravitreal administrering till cynomolgusapor var retinala koncentrationer av ranibizumab ungefär en tredjedel av glaskroppskoncentrationerna och minskade parallellt med glaskroppskoncentrationerna. Hos människor beräknas den intravitreala halveringstiden för ranibizumab vara 7-8 dagar. Upprepade intravitreala injektioner av ranibizumab kan leda till detekterbara antikroppar i serum hos kaniner och cynomolgusapor.

   1.4.2 Icke-klinisk toxikologi En serie icke-kliniska studier av ranibizumab administrerat genom intravitreal injektion till cynomolgusapor har utförts (detaljer om studiedesign och resultat finns i utredarbroschyren).

   1.4.3 Stabilitetsstudier Stabiliteten av ranibizumab ensamt och i kombination med verteporfin utvärderades in vitro. Kombinationen av ranibizumab och verteporfin i en 5 % dextroslösning vid koncentrationer på 500 mg/ml respektive 1,4 mg/ml resulterade i ranibizumabnedbrytning och en minskning av ranibizumabs förmåga att binda VEGF. Nedbrytningsprodukterna för ranibizumab har inte karakteriserats fullt ut. Även om det för närvarande är okänt om sådan nedbrytning också sker in vivo, kommer sekventiell administrering av verteporfin följt av ranibizumab med en mellanliggande tvättperiod att minska sannolikheten för förlust av ranibizumabs aktivitet och nedbrytning.

   1.5 Klinisk erfarenhet av Ranibizumab Ranibizumab har utvärderats eller håller på att utvärderas kliniskt i nio studier (ytterligare information om studiedesign och resultat finns i utredarbroschyren).

   Den första kliniska prövningen med ranibizumab, studie FVF1770g, var en fas Ia-studie av molekylen som gavs som en enda intravitreal injektion till försökspersoner med neovaskulär AMD. Målen med studien var att undersöka säkerhet och tolerabilitet och att definiera den maximalt tolererade dosen (MTD). Den enstaka intravitreala MTD bestämdes till 0,5 mg (begränsad av okulär inflammation).

   Fas I/II-studien FVF2128g var den första kliniska prövningen av flerdosregimer av intravitrealt administrerat ranibizumab. Sextiofyra försökspersoner var inskrivna i studien. Data visar att ranibizumab var säkert och potentiellt effektivt hos patienter med subfoveal koroidal neovaskularisering på grund av AMD.

   Studie FVF2425g var en fas I, öppen, randomiserad studie av tre eskalerande multipeldosregimer av intravitrealt administrerat ranibizumab. Data visar att doser av ranibizumab upp till 2 mg säkert kan ges som en del av en eskalerande dosregim till patienter med subfoveal koroidal neovaskularisering på grund av AMD.

   Studie FVF2428g var en fas I/II, enkelmaskerad multicenterstudie av säkerhet, tolerabilitet och effekt av intravitreala multipeldosinjektioner av ranibizumab i kombination med verteporfin PDT hos patienter med neovaskulär AMD. Data visar att kombinationen av ranibizumab och verteporfin PDT hade en god säkerhetsprofil i studiepopulationen, och effekten av ranibizumab och verteporfin PDT var bättre än för enbart verteporfin PDT.

   Preliminära fynd från studie FVF2428g tyder på att administrering av ranibizumab-injektioner 7 dagar (plus/minus 2 dagar) efter behandling med verteporfin PDT i samma öga kan resultera i en minskning av synskärpan med 30 bokstäver på grund av tillfällig intraokulär inflammation (uveit).

   Studie FVF2508g är en pågående fas I-förlängningsstudie utformad för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av intravitreala multipeldosinjektioner av ranibizumab administrerade varje månad till försökspersoner som har avslutat behandlingsfasen i en Genentech-sponsrad fas I-studie.

   Studie FVF2587g är en pågående fas III aktiv behandlingskontrollerad studie utformad för att bedöma effektiviteten och säkerheten av intravitrealt administrerat ranibizumab jämfört med verteporfin hos patienter med angiografiskt bestämd, övervägande klassisk subfoveal neovaskulär AMD.

   Studie FVF2598g var en pågående fas III-studie utformad för att bedöma effektiviteten och säkerheten av intravitreala injektioner av ranibizumab administrerade månadsvis jämfört med skeninjektioner administrerade månadsvis hos patienter med angiografiskt bestämd, minimalt klassisk eller ockult subfoveal neovaskulär AMD. Data visar att ranibizumab var säkert och effektivt hos patienter med subfoveal CNV på grund av AMD.

   Studie FVF3192g är en pågående fas IIIb-studie utformad för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av intravitreala injektioner av ranibizumab administrerade som tre månatliga injektioner följt av kvartalsvisa injektioner under en total varaktighet av 24 månader, hos patienter med angiografiskt bestämd subfoveal neovaskulär AMD med eller utan klassisk CNV .

   Studie 3426g är en pågående öppen förlängningsstudie utformad för att bedöma säkerheten och tolerabiliteten av intravitreala injektioner av ranibizumab hos försökspersoner som har avslutat behandlingsfasen i en Genentech-sponsrad ranibizumab-studie.

   Studie 3689g är en pågående fas IIIb, 1-årig multicenterstudie av säkerhet och tolerabilitet av intravitrealt administrerat ranibizumab i två olika doser (0,3 mg och 0,5 mg) till försökspersoner med aktiv subfoveal CNV sekundär till AMD, administrerad en gång i månaden i 3 månader och därefter vid behov, baserat på kriteriebaserade återbehandlingsalternativ.

2. Mål

   2.1 Primärt mål Att avgöra om det finns en förbättring av näthinnans funktion bestämt av mönstret och helfälts-ERG efter behandling med ranibizumab för AMD

   2.2 Sekundära mål Att avgöra om det finns en korrelation mellan förbättring av synskärpa och näthinnefunktion som bestämts av ERG Synskärpa efter 6 månader

3. Studiedesign 3.1 Beskrivning av studien Detta är en öppen fas I singelarmsstudie av intravitrealt administrerat ranibizumab hos on-label behandlingsnaiva patienter följt av en bedömning av retinal funktion med hjälp av ERG.

Samtyckta, inskrivna försökspersoner kommer att få månatliga öppna intravitreala injektioner av 0,5 mg ranibizumab administrerade varje månad i 6 månader. ERG kommer att utföras vid baslinjen, 1 månad, 3 månader och 6 månader.

Elektroretinogram kommer att registreras med DTL-fiberelektroder fuktade med karboximetylcellulosanatrium 1 % som ligger i den nedre fornixen i varje öga. Varje DTL-fiber kommer att läggas längs toppen av de nedre ögonlocken så att den kommer i kontakt med den nedre hornhinnan. Fibrer kommer att förankras med små självhäftande kuddar nära den inre och yttre canthi. En referenselektrod kommer att appliceras med självhäftande pasta lateralt om den yttre canthi. En självhäftande elektrod placerad på pannan kommer att fungera som marken. Före pupillutvidgningen kommer PERG-svar att registreras, inklusive P50 (härrörande från makulära fotoreceptorer) och N95 (post-fotoreceptor, inklusive synnerven), som svar på ett alternerande schackbrädemönster. Eleverna kommer sedan att dilateras med tropicamid 1 % och fenylefrinhydroklorid 2,5 % för fullfälts ERG- och PhNR-inspelningar. Patienten kommer att vara mörkeranpassad i 30 minuter. För helfältsinspelningar kommer stimuli att vara korta vita blixtar som presenteras av en Ganzfeld-integrerande sfär. Svar på svaga och ljusa blixtar kommer att registreras under scotopiska förhållanden, och a- och b-vågsamplituder kommer att noteras. Patienterna kommer sedan att ljusanpassas i tio minuter. Svar på ljus blixt och 30 Hz flimmer kommer sedan att registreras under fototiska förhållanden. A- och b-vågsamplituder och implicita tider kommer att noteras. Slutligen kommer det fotopiska negativa svaret (PhNR) att registreras med en röd blixt på en blå bakgrund.

3.2 Skäl för studiedesign Enligt bipacksedeln kommer naiva AMD-patienter att få månatliga injektioner av Lucentis som en del av sin vanliga vård.

3.3 Resultatmått 3.3.1 Primära utfallsmått Procent av patienter med förbättring av ERG från baslinje till 6 månader baserat på internationella standarder (fastställt av expertläsare).

3.3.2 Sekundära resultatmått

Procent av patienter med förbättring av ERG från baslinje till 3 månader baserat på internationella standarder (fastställd av expertläsare) Korrelation mellan förändring i PERG och genomsnittlig förändring av VA vid 6 månader Genomsnittlig förändring i VA från baslinje till 3 månader och 6 månader.

3.4 Säkerhetsplan Det finns inga säkerhetsproblem förknippade med ERG. All säkerhetsövervakning kommer att vara som vid standardvård med användning av ranibizumab som finns på etiketten. ERG-testning är icke-invasiv.

3.5 Efterlevnad av lagar och förordningar Den här studien kommer att genomföras i enlighet med gällande amerikanska Food and Drug Administration (FDA) Good Clinical Practices (GCP) och lokala etiska och juridiska krav.