CAPTAIN :Évaluation de la néovascularisation choroïdienne par électrorétinographie (CAPTAIN)

1. Contexte 1.1 Physiopathologie La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est une maladie évolutive qui provoque une déficience visuelle irréversible et la cécité chez près de 50 millions de personnes dans le monde 1. 2. Les estimations actuelles de patients atteints de DMLA sont plus élevées que celles atteintes de la maladie d'Alzheimer 1.3 Bien que l'atrophie géographique et la néovascularisation représentent les formes avancées de la DMLA, la DMLA néovasculaire est la forme la plus agressive et représente près de 90 % des cécités dues à cette maladie. Elle se caractérise par une néovascularisation choroïdienne (CNV) qui est le développement de vaisseaux sanguins anormaux sous la rétine. Les traitements actuels tels que la thérapie photodynamique (PDT) et le pegaptanib intravitréen sont conçus pour limiter la perte visuelle supplémentaire, mais ils ne sont que marginalement efficaces 4-6.

   1.2 Traitement des patients atteints de DMLA naïfs sur l'étiquette Des essais cliniques randomisés récents (Marina, Anchor) ont démontré de manière concluante que la poursuite du traitement intravitréen avec le ranibizumab chez les patients atteints de NVC sous-fovéale due à la DMLA conduit à une stabilisation de la vision chez plus de 90 % des patients et à une amélioration de la vision chez au moins un tiers des patients et a conduit à l'approbation du ranibizumab (0,5 mg) pour le traitement de la DMLA néovasculaire. Des patients naïfs seront utilisés dans cette étude pour déterminer si une amélioration par l'ERG peut être déterminée chez ceux sans traitement préalable.

   1.3 Effets de l'électrorétinographie (ERG) de la thérapie au ranibizumab Les essais sur la DMLA sont généralement conçus pour traiter les résultats de l'acuité visuelle, mais pas pour évaluer les résultats de la fonction rétinienne. Les indices rétiniens globaux et maculaires mesurés par électrorétinographie (ERG) sont des indicateurs clés de la santé rétinienne qui ont été largement ignorés dans les essais cliniques.

   1.4 Expérience non clinique avec le ranibizumab 1.4.1 Pharmacocinétique non clinique La pharmacocinétique du ranibizumab a été étudiée chez des lapins et des singes cynomolgus après administration intravitréenne et intraveineuse. Chez les deux espèces, après administration intravitréenne, le ranibizumab a été éliminé de l'humeur vitrée avec une demi-vie de 2 à 3 jours. Après une administration intravitréenne unique à des singes cynomolgus, les concentrations rétiniennes de ranibizumab étaient d'environ un tiers des concentrations vitréennes et diminuaient parallèlement aux concentrations vitréennes. Chez l'homme, la demi-vie intravitréenne du ranibizumab est estimée à 7-8 jours. Des injections intravitréennes répétées de ranibizumab peuvent conduire à des anticorps détectables dans le sérum chez les lapins et les singes cynomolgus.

   1.4.2 Toxicologie non clinique Une série d'études non cliniques sur le ranibizumab administré par injection intravitréenne à des singes cynomolgus a été réalisée (les détails concernant la conception et les résultats de l'étude se trouvent dans la brochure de l'investigateur).

   1.4.3 Études de stabilité La stabilité du ranibizumab seul et en association avec la vertéporfine a été évaluée in vitro. L'association de ranibizumab et de vertéporfine dans une solution de dextrose à 5 % à des concentrations de 500 mg/mL et 1,4 mg/mL, respectivement, a entraîné une dégradation du ranibizumab et une diminution de la capacité du ranibizumab à se lier au VEGF. Les produits de dégradation du ranibizumab n'ont pas été entièrement caractérisés. Bien qu'il soit actuellement inconnu si une telle dégradation se produit également in vivo, l'administration séquentielle de vertéporfine suivie de ranibizumab avec une période de sevrage intermédiaire diminuera la probabilité de perte d'activité et de dégradation du ranibizumab.

   1.5 Expérience clinique avec le ranibizumab Le ranibizumab a été ou est évalué cliniquement dans neuf études (des détails supplémentaires concernant la conception et les résultats de l'étude peuvent être trouvés dans la brochure de l'investigateur).

   Le premier essai clinique avec le ranibizumab, l'étude FVF1770g était une étude de phase Ia de la molécule administrée en une seule injection intravitréenne à des sujets atteints de DMLA néovasculaire. Les objectifs de l'étude étaient d'étudier l'innocuité et la tolérabilité et de définir la dose maximale tolérée (MTD). Le MTD intravitréen unique a été déterminé à 0,5 mg (limité par l'inflammation oculaire).

   L'étude de phase I/II FVF2128g était le premier essai clinique de régimes à doses multiples de ranibizumab administré par voie intravitréenne. Soixante-quatre sujets ont été inclus dans l'étude. Les données montrent que le ranibizumab était sûr et potentiellement efficace chez les sujets présentant une néovascularisation choroïdienne sous-fovéale due à la DMLA.

   L'étude FVF2425g était une étude de phase I, ouverte et randomisée portant sur trois régimes à doses multiples croissantes de ranibizumab administré par voie intravitréenne. Les données montrent que des doses de ranibizumab allant jusqu'à 2 mg pourraient être administrées en toute sécurité dans le cadre d'un schéma posologique croissant à des sujets présentant une néovascularisation choroïdienne sous-fovéale due à la DMLA.

   L'étude FVF2428g était une étude multicentrique de phase I/II, en simple insu, portant sur l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité d'injections intravitréennes à doses multiples de ranibizumab en association avec la TPD à la vertéporfine chez des sujets atteints de DMLA néovasculaire. Les données montrent que l'association du ranibizumab et de la PDT par la vertéporfine avait un bon profil de sécurité dans la population étudiée, et que l'efficacité du ranibizumab et de la PDT par la vertéporfine était meilleure que celle de la PDT par la vertéporfine seule.

   Les résultats préliminaires de l'étude FVF2428g suggèrent que l'administration d'injections de ranibizumab 7 jours (plus/moins 2 jours) après le traitement par PDT à la vertéporfine dans le même œil peut entraîner une diminution de l'acuité visuelle de 30 lettres en raison d'une inflammation intraoculaire temporaire (uvéite).

   L'étude FVF2508g est une étude d'extension de phase I en cours conçue pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité d'injections intravitréennes à doses multiples de ranibizumab administrées mensuellement chez des sujets ayant terminé la phase de traitement d'une étude de phase I sponsorisée par Genentech.

   L'étude FVF2587g est une étude de phase III en cours, contrôlée par traitement actif, conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du ranibizumab administré par voie intravitréenne par rapport à la vertéporfine chez des sujets atteints de DMLA néovasculaire sous-fovéale principalement classique, déterminée par angiographie.

   L'étude FVF2598g était une étude de phase III en cours conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité des injections intravitréennes de ranibizumab administrées mensuellement par rapport aux injections simulées administrées mensuellement chez des sujets atteints de DMLA néovasculaire sous-fovéolaire minimalement classique ou occulte déterminée par angiographie. Les données montrent que le ranibizumab était sûr et efficace chez les sujets atteints de NVC sous-fovéale due à la DMLA.

   L'étude FVF3192g est une étude de phase IIIb en cours conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité des injections intravitréennes de ranibizumab administrées en trois injections mensuelles suivies d'injections trimestrielles pendant une durée totale de 24 mois, chez des sujets atteints de DMLA néovasculaire sous-fovéale déterminée par angiographie avec ou sans NVC classique .

   L'étude 3426g est une étude de prolongation ouverte en cours conçue pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité des injections intravitréennes de ranibizumab chez des sujets ayant terminé la phase de traitement d'une étude sur le ranibizumab parrainée par Genentech.

   L'étude 3689g est une étude multicentrique de phase IIIb, d'une durée d'un an, portant sur l'innocuité et la tolérabilité du ranibizumab administré par voie intravitréenne à deux doses différentes (0,3 mg et 0,5 mg) chez des sujets atteints de NVC sous-fovéale active secondaire à la DMLA, administré une fois par mois pendant 3 mois et par la suite, au besoin, sur la base d'options de retraitement fondées sur des critères.

2. Objectifs

   2.1 Objectif principal Déterminer s'il y a une amélioration de la fonction rétinienne déterminée par le schéma et l'ERG plein champ suite au traitement par le ranibizumab pour la DMLA

   2.2 Objectifs secondaires Déterminer s'il existe une corrélation entre l'amélioration de l'acuité visuelle et la fonction rétinienne telle que déterminée par l'ERG Acuité visuelle à 6 mois

3. Conception de l'étude 3.1 Description de l'étude Il s'agit d'une étude ouverte de phase I à un seul bras portant sur le ranibizumab administré par voie intravitréenne chez des patients naïfs de traitement sur l'étiquette, suivi d'une évaluation de la fonction rétinienne à l'aide de l'ERG.

Les sujets inscrits et consentants recevront des injections intravitréennes mensuelles en ouvert de 0,5 mg de ranibizumab administrés chaque mois pendant 6 mois. L'ERG sera effectué au départ, 1 mois, 3 mois et 6 mois.

Les électrorétinogrammes seront enregistrés à l'aide d'électrodes en fibre DTL humidifiées avec de la carboxyméthylcellulose sodique à 1 % situées dans le fornix inférieur de chaque œil. Chaque fibre DTL sera posée le long du haut des paupières inférieures afin qu'elle entre en contact avec la cornée inférieure. Les fibres seront ancrées avec de petits tampons adhésifs près des canthi interne et externe. Une électrode de référence sera appliquée avec de la pâte adhésive latéralement au canthi externe. Une électrode adhésive placée sur le front servira de masse. Avant la dilatation de la pupille, les réponses PERG seront enregistrées, y compris P50 (dérivé des photorécepteurs maculaires) et N95 (post-photorécepteur, y compris le nerf optique), en réponse à un motif en damier alterné. Les pupilles seront ensuite dilatées avec du tropicamide 1 % et du chlorhydrate de phényléphrine 2,5 % pour les enregistrements ERG et PhNR plein champ. Le patient sera adapté à l'obscurité pendant 30 minutes. Pour les enregistrements plein champ, les stimuli seront de brefs éclairs blancs présentés par une sphère d'intégration de Ganzfeld. Les réponses aux éclairs faibles et lumineux seront enregistrées dans des conditions scotopiques, et les amplitudes des ondes a et b seront notées. Les patients seront ensuite adaptés à la lumière pendant dix minutes. Les réponses au flash lumineux et au scintillement à 30 Hz seront ensuite enregistrées dans des conditions photopiques. Les amplitudes des ondes A et b et les temps implicites seront notés. Enfin, la réponse photopique négative (PhNR) sera enregistrée avec un flash rouge sur fond bleu.

3.2 Justification de la conception de l'étude Selon la notice, les patients atteints de DMLA naïfs recevront des injections mensuelles de Lucentis dans le cadre de leurs soins habituels.

3.3 Mesures des résultats 3.3.1 Principaux critères de jugement Pourcentage de patients présentant une amélioration de l'ERG entre le départ et 6 mois selon les normes internationales (déterminées par un lecteur expert).

3.3.2 Mesures de résultats secondaires

Pourcentage de patients avec une amélioration de l'ERG de la ligne de base à 3 mois sur la base des normes internationales (déterminées par un lecteur expert) Corrélation entre le changement de PERG et le changement moyen de l'AV à 6 mois Changement moyen de l'AV de la ligne de base à 3 mois et 6 mois.

3.4 Plan de sécurité Il n'y a aucun problème de sécurité associé à l'ERG. Toute la surveillance de l'innocuité sera identique à celle des soins standard avec l'utilisation du ranibizumab sur l'étiquette. Le test ERG est non invasif.

3.5 Conformité aux lois et réglementations Cette étude sera menée conformément aux bonnes pratiques cliniques (BPC) de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et aux exigences éthiques et légales locales.