KAPITEIN: beoordeling van choroïdale neovascularisatie door patroonelektroretinografie (CAPTAIN)

1. Achtergrond 1.1 Pathofysiologie Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (LMD) is een progressieve ziekte die onomkeerbare visuele beperkingen en blindheid veroorzaakt bij bijna 50 miljoen mensen wereldwijd 1. 2. De huidige schattingen van patiënten met AMD zijn hoger dan die met de ziekte van Alzheimer 1.3 Hoewel geografische atrofie en neovascularisatie de geavanceerde vormen van AMD vertegenwoordigen, is neovasculaire AMD de agressievere vorm en verantwoordelijk voor bijna 90% van de blindheid door deze ziekte. Het wordt gekenmerkt door choroïdale neovascularisatie (CNV), de ontwikkeling van abnormale bloedvaten onder het netvlies. Huidige behandelingen zoals fotodynamische therapie (PDT) en intravitreale pegaptanib zijn ontworpen om verder verlies van gezichtsvermogen te beperken, maar deze zijn slechts marginaal effectief 4-6.

   1.2 Behandeling van on-label naïeve AMD-patiënten Recente gerandomiseerde klinische studies (Marina, Anchor) hebben onomstotelijk aangetoond dat voortgezette intravitreale therapie met ranibizumab bij patiënten met subfoveale CNV van AMD leidt tot stabilisatie van het gezichtsvermogen bij meer dan 90% van de patiënten en verbetering van het gezichtsvermogen bij ten minste een derde van de patiënten en heeft geleid tot de goedkeuring van ranibizumab (0,5 mg) voor de behandeling van neovasculaire AMD. Naïeve patiënten zullen in deze studie worden gebruikt om te bepalen of een verbetering door ERG kan worden vastgesteld bij degenen zonder voorafgaande therapie.

   1.3 Elektroretinografie (ERG) Effecten van Ranibizumab-therapie AMD-onderzoeken zijn doorgaans ontworpen om de resultaten van de gezichtsscherpte aan te pakken, maar niet om de resultaten van de retinafunctie te evalueren. Globale en maculaire netvliesindices zoals gemeten door elektroretinografie (ERG) zijn belangrijke indicatoren van de gezondheid van het netvlies die in klinische onderzoeken grotendeels zijn genegeerd.

   1.4 Niet-klinische ervaring met ranibizumab 1.4.1 Niet-klinische farmacokinetiek De farmacokinetiek van ranibizumab is onderzocht bij konijnen en cynomolgusapen na intravitreale en intraveneuze toediening. Bij beide diersoorten werd ranibizumab na intravitreale toediening uit het glasvocht geklaard met een halfwaardetijd van 2-3 dagen. Na enkelvoudige intravitreale toediening aan cynomolgusapen waren de retinale concentraties van ranibizumab ongeveer een derde van de glasvochtconcentraties en daalden parallel met de glasvochtconcentraties. Bij mensen wordt de intravitreale halfwaardetijd van ranibizumab geschat op 7-8 dagen. Herhaalde intravitreale injecties van ranibizumab kunnen leiden tot detecteerbare antilichamen in serum bij konijnen en cynomolgusapen.

   1.4.2 Niet-klinische toxicologie Er is een reeks niet-klinische onderzoeken uitgevoerd met ranibizumab toegediend via intravitreale injectie aan cynomolgus-apen (details met betrekking tot onderzoeksopzet en resultaten zijn te vinden in de Investigator-brochure).

   1.4.3 Stabiliteitsonderzoeken De stabiliteit van ranibizumab alleen en in combinatie met verteporfin werd in vitro beoordeeld. De combinatie van ranibizumab en verteporfin in een 5% dextrose-oplossing in concentraties van respectievelijk 500 mg/ml en 1,4 mg/ml resulteerde in afbraak van ranibizumab en een afname van het vermogen van ranibizumab om VEGF te binden. De afbraakproducten van ranibizumab zijn niet volledig gekarakteriseerd. Hoewel het op dit moment niet bekend is of een dergelijke afbraak ook in vivo optreedt, zal opeenvolgende toediening van verteporfin gevolgd door ranibizumab met een tussenliggende wash-outperiode de kans op verlies van ranibizumab-activiteit en afbraak verkleinen.

   1.5 Klinische ervaring met Ranibizumab Ranibizumab is of wordt klinisch geëvalueerd in negen onderzoeken (aanvullende details over onderzoeksopzet en resultaten zijn te vinden in de Investigator-brochure).

   De eerste klinische studie met ranibizumab, studie FVF1770g, was een fase Ia-studie van het molecuul dat werd toegediend als een enkelvoudige intravitreale injectie aan proefpersonen met neovasculaire AMD. De doelstellingen van de studie waren het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid en het definiëren van de maximaal getolereerde dosis (MTD). De enkele intravitreale MTD bleek 0,5 mg te zijn (beperkt door oogontsteking).

   De fase I/II-studie FVF2128g was de eerste klinische studie met regimes met meerdere doses van intravitreaal toegediende ranibizumab. Vierenzestig proefpersonen namen deel aan het onderzoek. Gegevens tonen aan dat ranibizumab veilig en mogelijk werkzaam was bij proefpersonen met subfoveale choroïdale neovascularisatie als gevolg van AMD.

   Studie FVF2425g was een fase I, open-label, gerandomiseerde studie van drie escalerende meervoudige doseringsregimes van intravitreaal toegediende ranibizumab. Gegevens tonen aan dat doses ranibizumab tot 2 mg veilig kunnen worden gegeven als onderdeel van een escalerend doseringsschema aan proefpersonen met subfoveale choroïdale neovascularisatie als gevolg van AMD.

   Studie FVF2428g was een fase I/II, enkelvoudig gemaskeerd, multicenter onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van meerdere doses intravitreale injecties van ranibizumab in combinatie met verteporfin PDT bij proefpersonen met neovasculaire AMD. Gegevens tonen aan dat de combinatie van ranibizumab en verteporfin PDT een goed veiligheidsprofiel had in de onderzoekspopulatie en dat de werkzaamheid van ranibizumab en verteporfin PDT beter was dan die van alleen verteporfin PDT.

   Voorlopige bevindingen van onderzoek FVF2428g suggereren dat toediening van ranibizumab-injecties 7 dagen (plus/minus 2 dagen) na behandeling met verteporfin PDT in hetzelfde oog kan resulteren in een afname van de gezichtsscherpte met 30 letters als gevolg van tijdelijke intraoculaire ontsteking (uveïtis).

   Studie FVF2508g is een lopende Fase I-extensiestudie die is opgezet om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van meervoudige doses intravitreale injecties van ranibizumab die maandelijks worden toegediend aan proefpersonen die de behandelingsfase van een door Genentech gesponsorde Fase I-studie hebben voltooid.

   Studie FVF2587g is een lopende, actieve, behandelinggecontroleerde fase III-studie die is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van intravitreaal toegediende ranibizumab te beoordelen in vergelijking met verteporfin bij proefpersonen met angiografisch bepaalde, overwegend klassieke subfoveale neovasculaire AMD.

   Studie FVF2598g was een lopende fase III-studie die was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van maandelijks toegediende intravitreale injecties van ranibizumab in vergelijking met maandelijks toegediende schijninjecties bij proefpersonen met angiografisch bepaalde, minimaal klassieke of occulte subfoveale neovasculaire AMD. Gegevens tonen aan dat ranibizumab veilig en werkzaam was bij proefpersonen met subfoveale CNV als gevolg van AMD.

   Studie FVF3192g is een lopende fase IIIb-studie die is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van intravitreale injecties van ranibizumab toegediend als driemaandelijkse injecties gevolgd door driemaandelijkse injecties gedurende een totale duur van 24 maanden, bij proefpersonen met angiografisch bepaalde subfoveale neovasculaire AMD met of zonder klassieke CNV .

   Studie 3426g is een lopende open-label extensiestudie die is opgezet om de veiligheid en verdraagbaarheid van intravitreale injecties van ranibizumab te beoordelen bij proefpersonen die de behandelingsfase van een door Genentech gesponsord ranibizumab-onderzoek hebben voltooid.

   Studie 3689g is een lopende fase IIIb, 1 jaar durende multicenter studie naar de veiligheid en verdraagbaarheid van intravitreaal toegediende ranibizumab in twee verschillende doses (0,3 mg en 0,5 mg) aan proefpersonen met actieve subfoveale CNV secundair aan AMD, eenmaal per maand toegediend gedurende 3 maanden en daarna indien nodig, op basis van op criteria gebaseerde opties voor herbehandeling.

2. Doelstellingen

   2.1 Primair doel Vaststellen of er een verbetering is in de netvliesfunctie bepaald door het patroon en full-field ERG na behandeling met ranibizumab voor AMD

   2.2 Secundaire doelstellingen Vaststellen of er een verband bestaat tussen verbetering van de gezichtsscherpte en de netvliesfunctie zoals bepaald door de ERG Gezichtsscherpte na 6 maanden

3. Onderzoeksopzet 3.1 Beschrijving van het onderzoek Dit is een open-label, eenarmige fase I-studie van intravitreaal toegediend ranibizumab bij on-label behandelingsnaïeve patiënten, gevolgd door een beoordeling van de retinale functie met behulp van de ERG.

Toegestane, ingeschreven proefpersonen zullen gedurende 6 maanden maandelijks open-label intravitreale injecties van 0,5 mg ranibizumab krijgen. ERG zal worden uitgevoerd bij baseline, 1 maand, 3 maanden en 6 maanden.

Electroretinogrammen zullen worden opgenomen met behulp van DTL-vezelelektroden die zijn bevochtigd met natriumcarboxymethylcellulose 1%, liggend in de onderste fornix van elk oog. Elke DTL-vezel wordt langs de bovenkant van de onderste oogleden gelegd, zodat deze in contact komt met het inferieure hoornvlies. Vezels worden verankerd met kleine zelfklevende kussentjes nabij de binnenste en buitenste canthi. Een referentie-elektrode wordt aangebracht met lijmpasta lateraal van de buitenste canthi. Een op het voorhoofd geplaatste kleefelektrode dient als grond. Voorafgaand aan pupilverwijding worden PERG-responsen geregistreerd, waaronder P50 (afgeleid van maculaire fotoreceptoren) en N95 (post-fotoreceptor, inclusief oogzenuw), als reactie op een wisselend dambordpatroon. De pupillen worden vervolgens verwijd met tropicamide 1% en fenylefrinehydrochloride 2,5% voor de full-field ERG- en PhNR-opnames. De patiënt wordt gedurende 30 minuten aan het donker aangepast. Voor full-field opnames zijn stimuli korte witte flitsen die worden gepresenteerd door een Ganzfeld-integrerende bol. Reacties op zwakke en heldere flitsen worden geregistreerd onder scotopische omstandigheden, en a- en b-golfamplitudes worden genoteerd. Patiënten worden dan tien minuten licht aangepast. Reacties op felle flitsen en 30 Hz flikkeringen worden dan opgenomen onder fotopische omstandigheden. A- en B-golfamplitudes en impliciete tijden worden genoteerd. Ten slotte wordt de fotopische negatieve respons (PhNR) opgenomen met een rode flits op een blauwe achtergrond.

3.2 Rationale voor onderzoeksopzet Volgens de bijsluiter zullen naïeve AMD-patiënten maandelijks injecties met Lucentis krijgen als onderdeel van hun gebruikelijke zorg.

3.3 Uitkomstmaten 3.3.1 Primaire uitkomstmaten Percentage patiënten met verbetering van ERG vanaf baseline tot 6 maanden op basis van internationale standaarden (bepaald door deskundige lezer).

3.3.2 Secundaire uitkomstmaten

Percentage patiënten met Verbetering in ERG vanaf baseline tot 3 maanden op basis van internationale standaarden (bepaald door deskundige lezer) Correlatie tussen verandering in PERG en gemiddelde verandering in VA na 6 maanden Gemiddelde verandering in VA vanaf baseline tot 3 maanden en 6 maanden.

3.4 Veiligheidsplan Er zijn geen veiligheidsissues verbonden aan de ERG. Alle veiligheidsmonitoring zal zijn zoals bij standaardzorg met het gebruik van on-label ranibizumab. ERG-testen zijn niet-invasief.

3.5 Naleving van wet- en regelgeving Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige Good Clinical Practices (GCP's) van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en lokale ethische en wettelijke vereisten.