KAPITÁNY: Choroidális neovaszkularizációs vizsgálat mintás elektroretinográfiával (CAPTAIN)

1. Háttér 1.1 Kórélettan Az életkorral összefüggő makuladegeneráció (AMD) egy progresszív betegség, amely világszerte közel 50 millió embernél okoz visszafordíthatatlan látásromlást és vakságot 1. 2. A jelenlegi becslések szerint az AMD-ben szenvedő betegek száma magasabb, mint az Alzheimer-kórban szenvedőké 1.3 Bár a földrajzi atrófia és a neovaszkularizáció az AMD előrehaladott formáit képviseli, a neovaszkuláris AMD a legagresszívebb forma, és az ebből a betegségből eredő vakság csaknem 90%-áért felelős. Jellemzője a choroidális neovaszkularizáció (CNV), amely a retina alatti rendellenes erek kialakulása. A jelenlegi kezelések, mint például a fotodinamikus terápia (PDT) és az intravitrealis pegaptanib a további látásvesztés korlátozására szolgálnak, de ezek csak marginálisan hatékonyak 4-6.

   1.2 A címkén feltüntetett naiv AMD-s betegek kezelése A közelmúltban végzett randomizált klinikai vizsgálatok (Marina, Anchor) meggyőzően kimutatták, hogy AMD-ből származó subfovealis CNV-ben szenvedő betegek intravitrealis ranibizumab-kezelése a betegek több mint 90%-ánál stabilizálja a látást és javítja a látást. a betegek legalább egyharmada, és a ranibizumab (0,5 mg) jóváhagyásához vezetett a neovaszkuláris AMD kezelésére. Ebben a vizsgálatban naiv betegeket használunk annak meghatározására, hogy az ERG javulása megállapítható-e azoknál, akik nem részesültek előzetes kezelésben.

   1.3 A ranibizumab-terápia elektroretinográfiai (ERG) hatásai Az AMD-próbákat jellemzően a látásélesség eredményeinek vizsgálatára tervezték, de nem a retinafunkció eredményeinek értékelésére. Az elektroretinográfiával (ERG) mért globális és makuláris retina indexek a retina egészségének kulcsfontosságú mutatói, amelyeket a klinikai vizsgálatok során nagyrészt figyelmen kívül hagytak.

   1.4 A ranibizumabbal szerzett nem klinikai tapasztalatok 1.4.1. Nem klinikai farmakokinetika A ranibizumab farmakokinetikáját nyulakon és cynomolgus majmokon vizsgálták intravitrealis és intravénás beadást követően. Mindkét fajnál az intravitreális beadást követően a ranibizumab 2-3 napos felezési idővel kiürült az üvegtestből. Cynomolgus majmoknak egyszeri intravitrealis beadást követően a ranibizumab retinális koncentrációja az üvegtesti koncentráció körülbelül egyharmada volt, és az üvegtesti koncentrációkkal párhuzamosan csökkent. Emberben a ranibizumab intravitrealis felezési ideje 7-8 napra becsülhető. A ranibizumab ismételt intravitrealis injekciói kimutatható antitestek kialakulásához vezethetnek a szérumban nyulakban és cynomolgus majmokban.

   1.4.2 Nem klinikai toxikológia A cynomolgus majmoknak intravitreális injekcióban adott ranibizumabról egy sor nem klinikai vizsgálatot végeztek (a vizsgálati tervre és az eredményekre vonatkozó részletek a Vizsgáló brosúrában találhatók).

   1.4.3 Stabilitási vizsgálatok A ranibizumab önmagában és verteporfinnal kombinációban történő stabilitását in vitro értékelték. A ranibizumab és a verteporfin kombinációja 5%-os dextróz oldatban 500 mg/ml, illetve 1,4 mg/ml koncentrációban a ranibizumab lebomlását és a ranibizumab VEGF-kötő képességének csökkenését eredményezte. A ranibizumab bomlástermékeit nem jellemezték teljes mértékben. Bár jelenleg nem ismert, hogy ilyen lebomlás in vivo is megtörténik-e, a verteporfin egymás utáni beadása, majd a ranibizumab egy köztes kimosási periódussal csökkenti a ranibizumab aktivitásának elvesztésének és lebomlásának valószínűségét.

   1.5 A ranibizumabbal szerzett klinikai tapasztalatok A ranibizumabot kilenc vizsgálatban értékelték vagy vizsgálják klinikailag (a vizsgálati tervre és az eredményekre vonatkozó további részletek a Vizsgáló brosúrában találhatók).

   A ranibizumabbal végzett első klinikai vizsgálat, az FVF1770g vizsgálat a molekula Ia fázisú vizsgálata volt, amelyet neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknek egyetlen intravitrealis injekcióként adtak be. A vizsgálat célja a biztonságosság és a tolerálhatóság vizsgálata, valamint a maximálisan tolerálható dózis (MTD) meghatározása volt. Az egyetlen intravitrealis MTD-t 0,5 mg-nak határozták meg (amelyet a szemgyulladás korlátozza).

   Az FVF2128g FVF2128g fázisú I/II. vizsgálat volt az első klinikai vizsgálat az intravitreálisan beadott ranibizumab többszöri adagolásával. A vizsgálatba hatvannégy alanyt vontak be. Az adatok azt mutatják, hogy a ranibizumab biztonságos és potenciálisan hatásos volt azoknál az alanyoknál, akiknél AMD miatt szubfovealis choroidális neovaszkularizáció szenvedett.

   Az FVF2425g vizsgálat egy I. fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat volt, három, intravitreálisan beadott ranibizumab többszöri adagolási rendjével. Az adatok azt mutatják, hogy a ranibizumab legfeljebb 2 mg-os adagja biztonságosan adható a növekvő adagolási rend részeként olyan betegeknek, akiknél AMD miatt kialakult subfovealis choroidális neovaszkularizáció.

   Az FVF2428g vizsgálat egy I/II. fázisú, egyszeri maszkos, többközpontú vizsgálat volt a ranibizumab többszörös dózisú intravitrealis injekcióinak biztonságosságáról, tolerálhatóságáról és hatékonyságáról verteporfin PDT-vel kombinálva neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél. Az adatok azt mutatják, hogy a ranibizumab és a verteporfin PDT kombinációja jó biztonsági profillal rendelkezett a vizsgálati populációban, és a ranibizumab és verteporfin PDT hatékonysága jobb volt, mint a verteporfin PDT önmagában.

   Az FVF2428g vizsgálat előzetes megállapításai arra utalnak, hogy a ranibizumab injekciók beadása 7 nappal (plusz/mínusz 2 nappal) a verteporfin PDT-kezelés után ugyanabban a szemben a látásélesség 30 betűs csökkenését eredményezheti átmeneti intraokuláris gyulladás (uveitis) miatt.

   Az FVF2508g vizsgálat egy folyamatban lévő, I. fázisú kiterjesztett vizsgálat, amelynek célja a havonta beadott ranibizumab többszöri dózisú intravitrealis injekcióinak biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése olyan alanyoknál, akik befejezték a Genentech által támogatott I. fázisú vizsgálat kezelési szakaszát.

   Az FVF2587g vizsgálat egy folyamatban lévő, III. fázisú, aktív kezeléssel kontrollált vizsgálat, amelynek célja az intravitrealisan adott ranibizumab hatékonyságának és biztonságosságának felmérése a verteporfinhoz képest angiográfiailag meghatározott, túlnyomórészt klasszikus subfovealis neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél.

   Az FVF2598g vizsgálat egy folyamatban lévő III. fázisú vizsgálat volt, amelynek célja a havonta beadott ranibizumab intravitrealis injekcióinak hatékonyságának és biztonságosságának felmérése volt, összehasonlítva a havonta adott színlelt injekciókkal angiográfiailag meghatározott, minimálisan klasszikus vagy okkult subfovealis neovaszkuláris AMD-ben szenvedő alanyoknál. Az adatok azt mutatják, hogy a ranibizumab biztonságos és hatékony volt az AMD miatt subfovealis CNV-ben szenvedő betegeknél.

   Az FVF3192g vizsgálat egy folyamatban lévő IIIb fázisú vizsgálat, amelynek célja a háromhavi injekcióban, majd negyedévente adott ranibizumab injekciók hatékonyságának és biztonságosságának felmérése, összesen 24 hónapig, angiográfiával meghatározott szubfovealis neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél klasszikus CNV-vel vagy anélkül. .

   A 3426g vizsgálat egy folyamatban lévő, nyílt, kiterjesztett vizsgálat, amelynek célja a ranibizumab intravitrealis injekcióinak biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése olyan alanyoknál, akik befejezték a Genentech által szponzorált ranibizumab vizsgálat kezelési fázisát.

   A 3689g vizsgálat egy folyamatban lévő, IIIb fázisú, 1 éves multicentrikus vizsgálat az intravitreálisan beadott ranibizumab biztonságosságáról és tolerálhatóságáról, két különböző dózisban (0,3 mg és 0,5 mg) olyan alanyoknál, akiknél aktív subfovealis CNV szenved AMD miatt, havonta egyszer 3 hónapon keresztül. ezt követően szükség szerint, kritérium alapú újrakezelési lehetőségek alapján.

2. Célok

   2.1 Elsődleges cél Annak megállapítása, hogy az AMD ranibizumabbal végzett kezelését követően a mintázat és a teljes ERG által meghatározott retinafunkció javult-e

   2.2 Másodlagos célok Annak meghatározása, hogy van-e összefüggés a látásélesség javulása és a retina funkciója között, az ERG által meghatározott látásélesség között 6 hónapos korban

3. A vizsgálat felépítése 3.1 A vizsgálat leírása Ez egy nyílt elrendezésű, I. fázisú, egykarú vizsgálat intravitreálisan beadott ranibizumabbal olyan betegeken, akik korábban nem részesültek kezelésben, miután a retina működését ERG segítségével értékelték.

A beleegyező, beiratkozott alanyok havi nyílt elrendezésű, 0,5 mg ranibizumab intravitrealis injekciót kapnak havonta 6 hónapon keresztül. Az ERG-t az alaphelyzetben, 1 hónap, 3 hónap és 6 hónap múlva végzik el.

Az elektroretinogramokat 1%-os karboxi-metil-cellulóz-nátriummal megnedvesített DTL-szálas elektródákkal rögzítik, amelyek mindegyik szem alsó fornixében helyezkednek el. Minden DTL-szál az alsó szemhéjak tetején helyezkedik el úgy, hogy érintkezzen a szaruhártya alsó részével. A szálakat kis ragasztópárnákkal rögzítik a belső és külső kanthi közelében. A referenciaelektródát ragasztópasztával oldalirányban kell felhelyezni a külső falra. A homlokra helyezett öntapadó elektróda szolgál majd talajként. A pupillatágulás előtt a PERG-válaszokat rögzítik, beleértve a P50-et (a makula fotoreceptorokból származó) és az N95-et (utófotoreceptor, beleértve a látóideget is), válaszul egy váltakozó sakktábla-mintára. Ezután a pupillákat 1%-os tropikamiddal és 2,5%-os fenilefrin-hidrokloriddal tágítják a teljes látószögű ERG és PhNR felvételekhez. A pácienst 30 percig sötéthez alkalmazkodják. Teljes mező felvételeknél az ingerek rövid fehér villanások, amelyeket egy Ganzfeld-integráló gömb mutat be. A halvány és fényes villanásokra adott válaszokat szkotopikus körülmények között rögzíti, és feljegyzi az a- és b-hullám amplitúdóját. Ezután a betegeket tíz percig fényhez igazítják. A fényes vakukra és a 30 Hz-es villogásra adott válaszokat ezután fotopikus körülmények között rögzíti a rendszer. Az A- és b-hullám amplitúdója és az implicit idők feljegyzésre kerülnek. Végül a fotopikus negatív válasz (PhNR) kék háttéren piros villanással kerül rögzítésre.

3.2 A vizsgálat tervezésének indoklása A betegtájékoztató szerint a naiv AMD-s betegek havonta Lucentis injekciót kapnak szokásos ellátásuk részeként.

3.3 Eredményintézkedések 3.3.1 Elsődleges eredménymérések Azon betegek százalékos aránya, akiknél az ERG javult a kiindulási állapottól 6 hónapig a nemzetközi standardok alapján (szakértő olvasó határozza meg).

3.3.2 Másodlagos eredményintézkedések

Azon betegek százalékos aránya, akiknél javult az ERG a kiindulási értékről 3 hónapra a nemzetközi standardok alapján (szakértői olvasó határozza meg) A PERG változása és a VA átlagos változása 6 hónapos korrelációja A VA átlagos változása a kiindulási értékről 3 hónap és 6 hónap között.

3.4 Biztonsági terv Az ERG-hez nincsenek biztonsági problémák. Minden biztonsági megfigyelés megegyezik a címkén feltüntetett ranibizumab használatának szokásos ellátásával. Az ERG vizsgálat nem invazív.

3.5 A törvényeknek és előírásoknak való megfelelés Ezt a vizsgálatot az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságának (FDA) jelenlegi helyes klinikai gyakorlatának (GCP), valamint a helyi etikai és jogi követelményeknek megfelelően hajtják végre.