CAPTAIN: Bewertung der choroidalen Neovaskularisation durch Muster-Elektroretinographie (CAPTAIN)

1. Hintergrund 1.1 Pathophysiologie Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist eine fortschreitende Krankheit, die bei fast 50 Millionen Menschen weltweit zu irreversiblen Sehbehinderungen und Erblindung führt 1. 2. Aktuelle Schätzungen über Patienten mit AMD sind höher als Patienten mit Alzheimer-Krankheit 1.3 Obwohl geografische Atrophie und Neovaskularisation die fortgeschrittenen Formen der AMD darstellen, ist die neovaskuläre AMD die aggressivere Form und macht fast 90 % der Erblindung durch diese Krankheit aus. Sie ist durch choroidale Neovaskularisation (CNV) gekennzeichnet, bei der es sich um die Entwicklung abnormaler Blutgefäße unter der Netzhaut handelt. Gegenwärtige Behandlungen wie photodynamische Therapie (PDT) und intravitreales Pegaptanib sollen einen weiteren Sehverlust begrenzen, aber diese sind nur geringfügig wirksam 4-6.

   1.2 Behandlung von naiven AMD-Patienten zulassungsüblich (On-Label), randomisierte klinische Studien (Marina, Anchor) haben schlüssig gezeigt, dass die fortgesetzte intravitreale Therapie mit Ranibizumab bei Patienten mit subfovealer CNV aufgrund von AMD zu einer Stabilisierung des Sehvermögens bei über 90 % der Patienten und einer Verbesserung des Sehvermögens führt mindestens ein Drittel der Patienten und hat zur Zulassung von Ranibizumab (0,5 mg) zur Behandlung der neovaskulären AMD geführt. In dieser Studie werden naive Patienten verwendet, um festzustellen, ob eine Verbesserung durch ERG bei Patienten ohne vorherige Therapie festgestellt werden kann.

   1.3 Auswirkungen der Ranibizumab-Therapie auf die Elektroretinographie (ERG) AMD-Studien sind in der Regel darauf ausgelegt, die Ergebnisse der Sehschärfe zu untersuchen, jedoch nicht die Ergebnisse der Netzhautfunktion zu bewerten. Globale und Makula-Retina-Indizes, gemessen durch Elektroretinographie (ERG), sind Schlüsselindikatoren für die Gesundheit der Netzhaut, die in klinischen Studien weitgehend ignoriert wurden.

   1.4 Nichtklinische Erfahrungen mit Ranibizumab 1.4.1 Nichtklinische Pharmakokinetik Die Pharmakokinetik von Ranibizumab wurde an Kaninchen und Cynomolgus-Affen nach intravitrealer und intravenöser Verabreichung untersucht. Bei beiden Spezies wurde Ranibizumab nach intravitrealer Verabreichung mit einer Halbwertszeit von 2-3 Tagen aus dem Glaskörper ausgeschieden. Nach einmaliger intravitrealer Verabreichung an Cynomolgus-Affen betrugen die retinalen Konzentrationen von Ranibizumab etwa ein Drittel der Glaskörperkonzentrationen und nahmen parallel zu den Glaskörperkonzentrationen ab. Beim Menschen wird die intravitreale Halbwertszeit von Ranibizumab auf 7-8 Tage geschätzt. Wiederholte intravitreale Injektionen von Ranibizumab können bei Kaninchen und Cynomolgus-Affen zu nachweisbaren Antikörpern im Serum führen.

   1.4.2 Nichtklinische Toxikologie Es wurde eine Reihe von nichtklinischen Studien mit Ranibizumab durchgeführt, das Cynomolgus-Affen durch intravitreale Injektion verabreicht wurde (Einzelheiten zum Studiendesign und zu den Ergebnissen sind in der Prüferbroschüre zu finden).

   1.4.3 Stabilitätsstudien Die Stabilität von Ranibizumab allein und in Kombination mit Verteporfin wurde in vitro untersucht. Die Kombination von Ranibizumab und Verteporfin in einer 5 %igen Dextroselösung in Konzentrationen von 500 mg/ml bzw. 1,4 mg/ml führte zu einem Abbau von Ranibizumab und einer Abnahme der Fähigkeit von Ranibizumab, VEGF zu binden. Die Ranibizumab-Abbauprodukte wurden nicht vollständig charakterisiert. Obwohl derzeit nicht bekannt ist, ob ein solcher Abbau auch in vivo auftritt, verringert die sequentielle Verabreichung von Verteporfin gefolgt von Ranibizumab mit einer dazwischenliegenden Auswaschphase die Wahrscheinlichkeit eines Aktivitätsverlusts und Abbaus von Ranibizumab.

   1.5 Klinische Erfahrung mit Ranibizumab Ranibizumab wurde oder wird in neun Studien klinisch untersucht (weitere Einzelheiten zum Studiendesign und zu den Ergebnissen finden Sie in der Prüferbroschüre).

   Die erste klinische Studie mit Ranibizumab, Studie FVF1770g, war eine Phase-Ia-Studie des Moleküls, das Patienten mit neovaskulärer AMD als einzelne intravitreale Injektion verabreicht wurde. Die Ziele der Studie waren die Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Definition der maximal tolerierten Dosis (MTD). Die einzelne intravitreale MTD wurde mit 0,5 mg bestimmt (begrenzt durch Augenentzündung).

   Die Phase-I/II-Studie FVF2128g war die erste klinische Studie mit Mehrfachdosis-Schemata von intravitreal verabreichtem Ranibizumab. 64 Probanden wurden in die Studie aufgenommen. Die Daten zeigen, dass Ranibizumab bei Patienten mit subfovealer choroidaler Neovaskularisation aufgrund von AMD sicher und potenziell wirksam war.

   Die Studie FVF2425g war eine offene, randomisierte Phase-I-Studie mit drei eskalierenden Mehrfachdosisschemata von intravitreal verabreichtem Ranibizumab. Die Daten zeigen, dass Ranibizumab-Dosen von bis zu 2 mg sicher als Teil eines eskalierenden Dosisschemas an Patienten mit subfovealer choroidaler Neovaskularisation aufgrund von AMD verabreicht werden könnten.

   Die Studie FVF2428g war eine einfach maskierte, multizentrische Phase-I/II-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von intravitrealen Mehrfachdosis-Injektionen von Ranibizumab in Kombination mit Verteporfin-PDT bei Patienten mit neovaskulärer AMD. Die Daten zeigen, dass die Kombination von Ranibizumab und Verteporfin-PDT ein gutes Sicherheitsprofil in der Studienpopulation aufwies und die Wirksamkeit von Ranibizumab und Verteporfin-PDT besser war als die von Verteporfin-PDT allein.

   Vorläufige Ergebnisse aus der Studie FVF2428g deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Ranibizumab-Injektionen 7 Tage (plus/minus 2 Tage) nach der Behandlung mit Verteporfin PDT in dasselbe Auge aufgrund einer vorübergehenden intraokularen Entzündung (Uveitis) zu einer Verringerung der Sehschärfe um 30 Buchstaben führen kann.

   Die Studie FVF2508g ist eine laufende Phase-I-Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von intravitrealen Mehrfachdosis-Injektionen von Ranibizumab, die monatlich bei Probanden verabreicht werden, die die Behandlungsphase einer von Genentech gesponserten Phase-I-Studie abgeschlossen haben.

   Die Studie FVF2587g ist eine laufende aktive behandlungskontrollierte Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von intravitreal verabreichtem Ranibizumab im Vergleich zu Verteporfin bei Patienten mit angiographisch festgestellter, überwiegend klassischer subfovealer neovaskulärer AMD.

   Die Studie FVF2598g war eine laufende Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von monatlich verabreichten intravitrealen Injektionen von Ranibizumab im Vergleich zu monatlich verabreichten Scheininjektionen bei Patienten mit angiographisch festgestellter minimal klassischer oder okkulter subfovealer neovaskulärer AMD. Die Daten zeigen, dass Ranibizumab bei Patienten mit subfovealer CNV aufgrund von AMD sicher und wirksam war.

   Studie FVF3192g ist eine laufende Phase-IIIb-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von intravitrealen Injektionen von Ranibizumab, verabreicht als drei monatliche Injektionen gefolgt von vierteljährlichen Injektionen über eine Gesamtdauer von 24 Monaten bei Patienten mit angiographisch festgestellter subfovealer neovaskulärer AMD mit oder ohne klassischer CNV .

   Studie 3426g ist eine laufende offene Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von intravitrealen Injektionen von Ranibizumab bei Patienten, die die Behandlungsphase einer von Genentech gesponserten Ranibizumab-Studie abgeschlossen haben.

   Studie 3689g ist eine laufende, 1-jährige multizentrische Phase-IIIb-Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit von intravitreal verabreichtem Ranibizumab in zwei verschiedenen Dosen (0,3 mg und 0,5 mg) an Probanden mit aktiver subfovealer CNV als Folge von AMD, einmal monatlich für 3 Monate und verabreicht danach nach Bedarf, basierend auf kriterienbasierten Wiederbehandlungsoptionen.

2. Ziele

   2.1 Primäres Ziel Bestimmung, ob es eine Verbesserung der Netzhautfunktion gibt, bestimmt durch das Muster und das Vollfeld-ERG nach der Behandlung mit Ranibizumab bei AMD

   2.2 Sekundäre Ziele Bestimmung, ob eine Korrelation zwischen der Verbesserung der Sehschärfe und der Netzhautfunktion besteht, wie durch die ERG-Sehschärfe nach 6 Monaten bestimmt

3. Studiendesign 3.1 Beschreibung der Studie Dies ist eine unverblindete, einarmige Phase-I-Studie mit intravitreal verabreichtem Ranibizumab bei nicht vorbehandelten Patienten, gefolgt von einer Bewertung der Netzhautfunktion mittels ERG.

Eingewilligte, eingeschriebene Probanden erhalten monatlich offene intravitreale Injektionen von 0,5 mg Ranibizumab, die jeden Monat für 6 Monate verabreicht werden. ERG wird zu Beginn, nach 1 Monat, 3 Monaten und 6 Monaten durchgeführt.

Elektroretinogramme werden unter Verwendung von DTL-Faserelektroden aufgezeichnet, die mit Carboxymethylcellulose-Natrium 1% angefeuchtet sind und im unteren Fornix jedes Auges liegen. Jede DTL-Faser wird entlang der Oberseite der unteren Augenlider gelegt, so dass sie die untere Hornhaut berührt. Die Fasern werden mit kleinen Klebepads in der Nähe der inneren und äußeren Canthi verankert. Lateral der äußeren Canthi wird eine Referenzelektrode mit Klebepaste angebracht. Als Masse dient eine auf die Stirn geklebte Klebeelektrode. Vor der Pupillenerweiterung werden PERG-Reaktionen aufgezeichnet, einschließlich P50 (abgeleitet von Makula-Photorezeptoren) und N95 (Post-Photorezeptoren, einschließlich Sehnerv), als Reaktion auf ein abwechselndes Schachbrettmuster. Die Pupillen werden dann mit 1 % Tropicamid und 2,5 % Phenylephrinhydrochlorid für die Vollfeld-ERG- und PhNR-Aufzeichnungen erweitert. Der Patient wird für 30 Minuten dunkeladaptiert. Bei Vollfeldaufnahmen sind die Stimuli kurze weiße Blitze, die von einer Ganzfeld-Integrationskugel präsentiert werden. Die Reaktionen auf schwache und helle Blitze werden unter skotopischen Bedingungen aufgezeichnet, und die Amplituden der a- und b-Welle werden notiert. Die Patienten werden dann zehn Minuten lang an Licht angepasst. Reaktionen auf helle Blitze und 30-Hz-Flimmern werden dann unter photopischen Bedingungen aufgezeichnet. A- und b-Wellenamplituden und implizite Zeiten werden notiert. Schließlich wird die photopische negative Reaktion (PhNR) mit einem roten Blitz auf blauem Hintergrund aufgezeichnet.

3.2 Gründe für das Studiendesign Gemäß der Packungsbeilage erhalten naive AMD-Patienten im Rahmen ihrer üblichen Behandlung monatliche Injektionen von Lucentis.

3.3 Ergebnismessungen 3.3.1 Primäre Endpunkte Prozentsatz der Patienten mit Verbesserung des ERG vom Ausgangswert bis 6 Monate, basierend auf internationalen Standards (durch Experten ermittelt).

3.3.2 Sekundäre Ergebnismessungen

Prozentsatz der Patienten mit Verbesserung des ERG vom Ausgangswert bis 3 Monate, basierend auf internationalen Standards (durch Experten ermittelt) Korrelation zwischen der Änderung des PERG und der mittleren Änderung des VA nach 6 Monaten Mittlere Änderung des VA vom Ausgangswert bis 3 Monate und 6 Monate.

3.4 Sicherheitsplan Es gibt keine Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit dem ERG. Die gesamte Sicherheitsüberwachung erfolgt wie bei der Standardversorgung unter Verwendung von Ranibizumab auf dem Etikett. Der ERG-Test ist nicht-invasiv.

3.5 Einhaltung von Gesetzen und Vorschriften Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den aktuellen Good Clinical Practices (GCPs) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und lokalen ethischen und rechtlichen Anforderungen durchgeführt.