KAPITAN: Ocena neowaskularyzacji naczyniówkowej za pomocą elektroretinografii wzorcowej (CAPTAIN)

1. Wstęp 1.1 Patofizjologia Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) jest postępującą chorobą, która powoduje nieodwracalne upośledzenie wzroku i ślepotę u prawie 50 milionów ludzi na całym świecie 1. 2. Aktualne szacunki dotyczące pacjentów dotkniętych AMD są wyższe niż pacjentów dotkniętych chorobą Alzheimera 1.3 Chociaż atrofia geograficzna i neowaskularyzacja reprezentują zaawansowane formy AMD, wysiękowa postać AMD jest bardziej agresywną postacią i odpowiada za prawie 90% ślepoty z powodu tej choroby. Charakteryzuje się neowaskularyzacją naczyniówkową (CNV), która jest rozwojem nieprawidłowych naczyń krwionośnych pod siatkówką. Obecne metody leczenia, takie jak terapia fotodynamiczna (PDT) i pegaptanib podawany doszklistkowo, mają na celu ograniczenie dalszej utraty wzroku, ale są one jedynie marginalnie skuteczne 4-6.

   1.2 Leczenie nieleczonych wcześniej pacjentów z AMD Ostatnie badania kliniczne z randomizacją (Marina, Anchor) jednoznacznie wykazały, że kontynuacja leczenia ranibizumabem doszklistkowo u pacjentów z poddołkową CNV spowodowaną AMD prowadzi do stabilizacji widzenia u ponad 90% pacjentów i poprawy widzenia w u co najmniej jednej trzeciej pacjentów i doprowadziło do zarejestrowania ranibizumabu (0,5 mg) w leczeniu neowaskularnej postaci AMD. Pacjenci nieleczeni wcześniej zostaną wykorzystani w tym badaniu w celu ustalenia, czy można określić poprawę za pomocą ERG u osób bez wcześniejszej terapii.

   1.3 Efekty elektroretinografii (ERG) terapii ranibizumabem Badania AMD są zazwyczaj zaprojektowane w celu oceny wyników dotyczących ostrości wzroku, ale nie mają na celu oceny wyników w zakresie funkcji siatkówki. Globalne i plamkowe wskaźniki siatkówki mierzone za pomocą elektroretinografii (ERG) są kluczowymi wskaźnikami zdrowia siatkówki, które w większości były ignorowane w badaniach klinicznych.

   1.4 Doświadczenia niekliniczne dotyczące ranibizumabu 1.4.1 Farmakokinetyka niekliniczna Farmakokinetykę ranibizumabu badano na królikach i małpach cynomolgus po podaniu doszklistkowym i dożylnym. U obu gatunków ranibizumab po podaniu doszklistkowym był usuwany z ciała szklistego z okresem półtrwania wynoszącym 2-3 dni. Po pojedynczym podaniu do ciała szklistego małpom cynomolgus, stężenie ranibizumabu w siatkówce wynosiło około jednej trzeciej stężenia w ciele szklistym i zmniejszało się równolegle ze stężeniem w ciele szklistym. Szacuje się, że u ludzi okres półtrwania ranibizumabu w ciele szklistym wynosi 7-8 dni. Powtarzane wstrzyknięcia ranibizumabu do ciała szklistego mogą prowadzić do wykrywalnych przeciwciał w surowicy królików i małp cynomolgus.

   1.4.2 Toksykologia niekliniczna Przeprowadzono serię badań nieklinicznych ranibizumabu podawanego we wstrzyknięciu do ciała szklistego małpom cynomolgus (szczegóły dotyczące projektu badania i wyników można znaleźć w broszurze badacza).

   1.4.3 Badania stabilności Stabilność samego ranibizumabu oraz w skojarzeniu z werteporfiną oceniano in vitro. Połączenie ranibizumabu i werteporfiny w 5% roztworze dekstrozy w stężeniach odpowiednio 500 mg/ml i 1,4 mg/ml spowodowało degradację ranibizumabu i zmniejszenie zdolności wiązania ranibizumabu z VEGF. Produkty degradacji ranibizumabu nie zostały w pełni scharakteryzowane. Chociaż obecnie nie wiadomo, czy taka degradacja zachodzi również in vivo, sekwencyjne podawanie werteporfiny, a następnie ranibizumabu z okresem wypłukiwania zmniejsza prawdopodobieństwo utraty aktywności i degradacji ranibizumabu.

   1.5 Doświadczenie kliniczne z ranibizumabem Ranibizumab był lub jest oceniany klinicznie w dziewięciu badaniach (dodatkowe szczegóły dotyczące projektu badania i wyników można znaleźć w broszurze badacza).

   Pierwsze badanie kliniczne ranibizumabu, badanie FVF1770g, było badaniem fazy Ia cząsteczki podawanej w pojedynczym wstrzyknięciu do ciała szklistego pacjentom z wysiękową postacią AMD. Celem badania było zbadanie bezpieczeństwa i tolerancji oraz określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD). Określono, że pojedyncza doszklistkowa MTD wynosiła 0,5 mg (ograniczona stanem zapalnym oka).

   Badanie I/II fazy FVF2128g było pierwszym badaniem klinicznym obejmującym wielokrotne dawkowanie ranibizumabu podawanego doszklistkowo. Do badania włączono sześćdziesiąt cztery osoby. Dane pokazują, że ranibizumab był bezpieczny i potencjalnie skuteczny u pacjentów z poddołkową neowaskularyzacją naczyniówkową spowodowaną AMD.

   Badanie FVF2425g było randomizowanym badaniem fazy I, prowadzonym metodą otwartej próby, obejmującym trzy zwiększające się schematy dawek wielokrotnych ranibizumabu podawanego doszklistkowo. Dane pokazują, że dawki ranibizumabu do 2 mg mogą być bezpiecznie podawane w ramach zwiększania dawki pacjentom z poddołkową neowaskularyzacją naczyniówkową spowodowaną AMD.

   Badanie FVF2428g było wieloośrodkowym badaniem fazy I/II z pojedynczą maską, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność wielokrotnych wstrzyknięć do ciała szklistego ranibizumabu w skojarzeniu z PDT werteporfiną u pacjentów z wysiękową postacią AMD. Dane pokazują, że połączenie ranibizumabu i PDT werteporfiny miało dobry profil bezpieczeństwa w badanej populacji, a skuteczność PDT ranibizumabu i werteporfiny była lepsza niż samej PDT werteporfiny.

   Wstępne wyniki badania FVF2428g sugerują, że podanie ranibizumabu we wstrzyknięciach 7 dni (plus/minus 2 dni) po leczeniu werteporfiną PDT do tego samego oka może spowodować zmniejszenie ostrości wzroku o 30 liter z powodu przejściowego zapalenia wewnątrzgałkowego (zapalenie błony naczyniowej oka).

   Badanie FVF2508g jest trwającym badaniem kontynuacyjnym fazy I, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji wielokrotnych wstrzyknięć doszklistkowych ranibizumabu podawanych co miesiąc pacjentom, którzy ukończyli fazę leczenia badania fazy I sponsorowanej przez firmę Genentech.

   Badanie FVF2587g jest trwającym badaniem III fazy kontrolowanym aktywnym leczeniem, którego celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa ranibizumabu podawanego doszklistkowo w porównaniu z werteporfiną u pacjentów z stwierdzoną angiograficznie, przeważnie klasyczną poddołkową neowaskularną postacią AMD.

   Badanie FVF2598g było trwającym badaniem fazy III, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa doszklistkowych wstrzyknięć ranibizumabu podawanych co miesiąc w porównaniu z pozorowanymi wstrzyknięciami podawanymi co miesiąc u pacjentów z stwierdzoną angiograficznie, minimalnie klasyczną lub ukrytą poddołkową neowaskularną AMD. Dane pokazują, że ranibizumab był bezpieczny i skuteczny u pacjentów z poddołkową CNV spowodowaną AMD.

   Badanie FVF3192g to trwające badanie fazy IIIb mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa doszklistkowych wstrzyknięć ranibizumabu podawanych w trzech comiesięcznych wstrzyknięciach, a następnie wstrzyknięciach kwartalnych przez całkowity czas trwania 24 miesięcy, u pacjentów z angiograficznie stwierdzoną poddołkową neowaskularną postacią AMD z klasyczną CNV lub bez niej .

   Badanie 3426g jest trwającym, otwartym badaniem kontynuacyjnym, którego celem jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji wstrzyknięć ranibizumabu do ciała szklistego u pacjentów, którzy ukończyli fazę leczenia sponsorowanego przez firmę Genentech badania dotyczącego ranibizumabu.

   Badanie 3689g to trwające 1 rok, wieloośrodkowe badanie fazy IIIb, oceniające bezpieczeństwo i tolerancję ranibizumabu podawanego doszklistkowo w dwóch różnych dawkach (0,3 mg i 0,5 mg) pacjentom z aktywną poddołkową CNV wtórną do AMD, podawanego raz w miesiącu przez 3 miesiące i następnie w razie potrzeby, w oparciu o opcje ponownego leczenia oparte na kryteriach.

2. Cele

   2.1 Główny cel Określenie, czy po leczeniu ranibizumabem z powodu AMD nastąpiła poprawa funkcji siatkówki określona na podstawie wzorca i pełnego pola ERG

   2.2 Cele drugorzędne Ustalenie, czy istnieje korelacja między poprawą ostrości wzroku a funkcją siatkówki, zgodnie z oceną ERG. Ostrość wzroku po 6 miesiącach

3. Projekt badania 3.1 Opis badania Jest to jednoramienne, otwarte badanie fazy I, w którym ranibizumab podawany jest doszklistkowo pacjentom nieleczonym zgodnie z zaleceniami, a następnie ocenia się czynność siatkówki za pomocą ERG.

Zakwalifikowani pacjenci, którzy wyrażą na to zgodę, będą co miesiąc otrzymywali w ramach otwartej próby wstrzyknięcia doszklistkowe 0,5 mg ranibizumabu podawane co miesiąc przez 6 miesięcy. ERG zostanie przeprowadzona na początku badania, po 1 miesiącu, 3 miesiącach i 6 miesiącach.

Elektroretinogramy będą rejestrowane przy użyciu elektrod światłowodowych DTL zwilżonych 1% karboksymetylocelulozą sodową, znajdujących się w dolnym sklepieniu każdego oka. Każde włókno DTL zostanie ułożone wzdłuż górnej części dolnych powiek, tak aby stykało się z dolną rogówką. Włókna zostaną zakotwiczone za pomocą małych podkładek samoprzylepnych w pobliżu wewnętrznego i zewnętrznego kąta. Elektroda odniesienia zostanie nałożona z pastą samoprzylepną poprzecznie do zewnętrznego kąta. Jako uziemienie posłuży elektroda samoprzylepna umieszczona na czole. Przed rozszerzeniem źrenic zostaną zarejestrowane odpowiedzi PERG, w tym P50 (pochodzące z fotoreceptorów plamki żółtej) i N95 (po fotoreceptorze, w tym nerwu wzrokowego), w odpowiedzi na naprzemienny wzór szachownicy. Następnie źrenice zostaną rozszerzone za pomocą 1% tropikamidu i 2,5% chlorowodorku fenylefryny w celu wykonania pełnego pola zapisu ERG i PhNR. Pacjent będzie dostosowywany do ciemności przez 30 minut. W przypadku nagrań w pełnym polu bodźce będą krótkimi białymi błyskami prezentowanymi przez kulę całkującą Ganzfelda. Reakcje na słabe i jasne błyski zostaną zarejestrowane w warunkach skotopowych, a amplitudy fal a i b zostaną odnotowane. Następnie pacjenci będą dostosowywani do światła przez dziesięć minut. Reakcje na jasny błysk i odpowiedzi na migotanie 30 Hz zostaną następnie zarejestrowane w warunkach fotopowych. Zanotowane zostaną amplitudy fal A i b oraz czasy niejawne. Na koniec negatywna odpowiedź fotopowa (PhNR) zostanie zarejestrowana z czerwonym błyskiem na niebieskim tle.

3.2 Uzasadnienie projektu badania Zgodnie z ulotką dołączoną do opakowania pacjenci z wcześniej nieleczoną postacią AMD będą otrzymywać comiesięczne wstrzyknięcia preparatu Lucentis w ramach swojej zwykłej opieki.

3.3 Miary wyników 3.3.1 Podstawowe parametry oceny Odsetek pacjentów z poprawą ERG od wartości początkowej do 6 miesięcy w oparciu o standardy międzynarodowe (określone przez czytelnika-specjalistę).

3.3.2 Miary wyników drugorzędnych

Odsetek pacjentów z poprawą ERG od wartości początkowej do 3 miesięcy na podstawie standardów międzynarodowych (określony przez czytelnika-specjalistę) Korelacja między zmianą PERG a średnią zmianą VA po 6 miesiącach Średnia zmiana VA od wartości początkowej do 3 miesięcy i 6 miesięcy.

3.4 Plan bezpieczeństwa Z ERG nie wiążą się żadne kwestie bezpieczeństwa. Całe monitorowanie bezpieczeństwa będzie takie samo jak w przypadku standardowej opieki z wykorzystaniem ranibizumabu zgodnego z zaleceniami. Badanie ERG jest nieinwazyjne.

3.5 Zgodność z przepisami i regulacjami To badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z aktualnymi dobrymi praktykami klinicznymi (GCP) Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) oraz lokalnymi wymogami etycznymi i prawnymi.