CAPTAIN: Evaluación de la neovascularización coroidea mediante electrorretinografía de patrón (CAPTAIN)

1. Antecedentes 1.1 Fisiopatología La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una enfermedad progresiva que causa discapacidad visual irreversible y ceguera en casi 50 millones de personas en todo el mundo 1. 2. Las estimaciones actuales de pacientes afectados con AMD son más altas que las de los afectados por la enfermedad de Alzheimer 1.3 Aunque la atrofia geográfica y la neovascularización representan las formas avanzadas de AMD, la AMD neovascular es la forma más agresiva y representa casi el 90 % de la ceguera por esta enfermedad. Se caracteriza por la neovascularización coroidea (NVC), que es el desarrollo de vasos sanguíneos anormales debajo de la retina. Los tratamientos actuales, como la terapia fotodinámica (TFD) y el pegaptanib intravítreo, están diseñados para limitar la pérdida visual adicional, pero solo tienen una efectividad marginal 4-6.

   1.2 Tratamiento de pacientes con DMAE sin tratamiento previo en la etiqueta Ensayos clínicos aleatorizados recientes (Marina, Anchor) han demostrado de manera concluyente que la terapia intravítrea continua con ranibizumab en pacientes con NVC subfoveal por DMAE conduce a la estabilización de la visión en más del 90 % de los pacientes y mejora la visión en al menos un tercio de los pacientes y ha llevado a la aprobación de ranibizumab (0,5 mg) para el tratamiento de la DMAE neovascular. En este estudio se utilizarán pacientes sin tratamiento previo para determinar si se puede determinar una mejoría mediante ERG en aquellos sin tratamiento previo.

   1.3 Efectos de la terapia con ranibizumab en la electrorretinografía (ERG) Los ensayos de AMD generalmente están diseñados para abordar los resultados de la agudeza visual, pero no están diseñados para evaluar los resultados de la función retiniana. Los índices retinianos globales y maculares medidos por electrorretinografía (ERG) son indicadores clave de la salud de la retina que se han ignorado en gran medida en los ensayos clínicos.

   1.4 Experiencia no clínica con ranibizumab 1.4.1 Farmacocinética no clínica La farmacocinética de ranibizumab se ha investigado en conejos y monos cynomolgus después de la administración intravítrea e intravenosa. En ambas especies, tras la administración intravítrea, ranibizumab se eliminó del humor vítreo con una vida media de 2-3 días. Después de la administración intravítrea única a monos cynomolgus, las concentraciones retinianas de ranibizumab fueron aproximadamente un tercio de las concentraciones vítreas y disminuyeron en paralelo con las concentraciones vítreas. En humanos, la vida media intravítrea de ranibizumab se estima en 7-8 días. Las inyecciones intravítreas repetidas de ranibizumab pueden producir anticuerpos detectables en el suero de conejos y monos cangrejeros.

   1.4.2 Toxicología no clínica Se ha realizado una serie de estudios no clínicos de ranibizumab administrado mediante inyección intravítrea a monos cynomolgus (los detalles sobre el diseño del estudio y los resultados se pueden encontrar en el Folleto del investigador).

   1.4.3 Estudios de estabilidad La estabilidad de ranibizumab solo y en combinación con verteporfina se evaluó in vitro. La combinación de ranibizumab y verteporfina en una solución de dextrosa al 5 % en concentraciones de 500 mg/ml y 1,4 mg/ml, respectivamente, provocó la degradación de ranibizumab y una disminución de la capacidad de ranibizumab para unirse a VEGF. Los productos de degradación de ranibizumab no se han caracterizado por completo. Aunque actualmente se desconoce si dicha degradación también ocurre in vivo, la administración secuencial de verteporfina seguida de ranibizumab con un período de lavado intermedio disminuirá la probabilidad de pérdida de actividad y degradación de ranibizumab.

   1.5 Experiencia clínica con ranibizumab Ranibizumab ha sido o está siendo evaluado clínicamente en nueve estudios (se pueden encontrar detalles adicionales sobre el diseño y los resultados del estudio en el Folleto del investigador).

   El primer ensayo clínico con ranibizumab, el estudio FVF1770g, fue un estudio de fase Ia de la molécula administrada como inyección intravítrea única a sujetos con DMRE neovascular. Los objetivos del estudio fueron investigar la seguridad y la tolerabilidad y definir la dosis máxima tolerada (MTD). Se determinó que la MTD intravítrea única era de 0,5 mg (limitada por la inflamación ocular).

   El estudio de fase I/II FVF2128g fue el primer ensayo clínico de regímenes de dosis múltiples de ranibizumab administrado por vía intravítrea. Sesenta y cuatro sujetos se inscribieron en el estudio. Los datos muestran que ranibizumab fue seguro y potencialmente eficaz en sujetos con neovascularización coroidea subfoveal debido a AMD.

   El estudio FVF2425g fue un estudio aleatorizado, abierto y de fase I de tres regímenes de dosis múltiples crecientes de ranibizumab administrado por vía intravítrea. Los datos muestran que las dosis de ranibizumab de hasta 2 mg podrían administrarse de manera segura como parte de un régimen de dosis creciente a sujetos con neovascularización coroidea subfoveal debido a AMD.

   El estudio FVF2428g fue un estudio multicéntrico de Fase I/II, enmascarado simple, sobre la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de inyecciones intravítreas de múltiples dosis de ranibizumab en combinación con TFD con verteporfina en sujetos con DMAE neovascular. Los datos muestran que la combinación de ranibizumab y verteporfina TFD tuvo un buen perfil de seguridad en la población del estudio, y la eficacia de ranibizumab y verteporfina TFD fue mejor que la de verteporfina TFD sola.

   Los resultados preliminares del estudio FVF2428g sugieren que la administración de inyecciones de ranibizumab 7 días (más/menos 2 días) después del tratamiento con verteporfina TFD en el mismo ojo puede provocar una disminución de la agudeza visual de 30 letras debido a una inflamación intraocular temporal (uveítis).

   El estudio FVF2508g es un estudio de extensión de Fase I en curso diseñado para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de las inyecciones intravítreas de múltiples dosis de ranibizumab administradas mensualmente en sujetos que han completado la fase de tratamiento de un estudio de Fase I patrocinado por Genentech.

   El estudio FVF2587g es un estudio controlado de tratamiento activo de fase III en curso diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de ranibizumab administrado intravítreo en comparación con verteporfina en sujetos con DMAE neovascular subfoveal predominantemente clásica determinada angiográficamente.

   El estudio FVF2598g fue un estudio de fase III en curso diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de las inyecciones intravítreas de ranibizumab administradas mensualmente en comparación con las inyecciones simuladas administradas mensualmente en sujetos con AMD neovascular subfoveal mínimamente clásica u oculta determinada angiográficamente. Los datos muestran que ranibizumab fue seguro y eficaz en sujetos con NVC subfoveal debido a AMD.

   El estudio FVF3192g es un estudio de fase IIIb en curso diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de las inyecciones intravítreas de ranibizumab administradas como tres inyecciones mensuales seguidas de inyecciones trimestrales durante una duración total de 24 meses, en sujetos con AMD neovascular subfoveal determinada angiográficamente con o sin NVC clásica .

   El estudio 3426g es un estudio de extensión abierto en curso diseñado para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de las inyecciones intravítreas de ranibizumab en sujetos que han completado la fase de tratamiento de un estudio de ranibizumab patrocinado por Genentech.

   El estudio 3689g es un estudio multicéntrico de fase IIIb de 1 año en curso sobre la seguridad y la tolerabilidad de ranibizumab administrado por vía intravítrea en dos dosis diferentes (0,3 mg y 0,5 mg) a sujetos con NVC subfoveal activa secundaria a AMD, administrado una vez al mes durante 3 meses y a partir de entonces, según sea necesario, según las opciones de retratamiento basadas en criterios.

2. Objetivos

   2.1 Objetivo principal Determinar si hay una mejora en la función retiniana determinada por el patrón y el ERG de campo completo después del tratamiento con ranibizumab para AMD

   2.2 Objetivos secundarios Determinar si existe una correlación entre la mejora de la agudeza visual y la función retiniana determinada por el ERG Agudeza visual a los 6 meses

3. Diseño del estudio 3.1 Descripción del estudio Este es un estudio abierto de Fase I de un solo grupo de ranibizumab administrado por vía intravítrea en pacientes que nunca habían recibido el tratamiento indicado en la etiqueta, seguido de una evaluación de la función retiniana mediante el ERG.

Los sujetos inscritos que hayan dado su consentimiento recibirán inyecciones intravítreas mensuales abiertas de 0,5 mg de ranibizumab administradas cada mes durante 6 meses. El ERG se realizará al inicio, 1 mes, 3 meses y 6 meses.

Los electrorretinogramas se registrarán mediante electrodos de fibra DTL humedecidos con carboximetilcelulosa sódica al 1% colocados en el fórnix inferior de cada ojo. Cada fibra DTL se colocará a lo largo de la parte superior de los párpados inferiores para que entre en contacto con la córnea inferior. Las fibras se anclarán con pequeñas almohadillas adhesivas cerca de los cantos interno y externo. Se aplicará un electrodo de referencia con pasta adhesiva lateral al canto externo. Un electrodo adhesivo colocado en la frente servirá como base. Antes de la dilatación de la pupila, se registrarán las respuestas PERG, incluidas P50 (derivadas de fotorreceptores maculares) y N95 (post-fotorreceptor, incluido el nervio óptico), en respuesta a un patrón de tablero de ajedrez alterno. A continuación, se dilatarán las pupilas con tropicamida al 1 % y clorhidrato de fenilefrina al 2,5 % para los registros ERG y PhNR de campo completo. El paciente se adaptará a la oscuridad durante 30 minutos. Para grabaciones de campo completo, los estímulos serán breves destellos blancos presentados por una esfera integradora de Ganzfeld. Las respuestas a los destellos tenues y brillantes se registrarán en condiciones escotópicas y se anotarán las amplitudes de las ondas a y b. Luego, los pacientes se adaptarán a la luz durante diez minutos. Las respuestas a destellos brillantes y parpadeos de 30 Hz se registrarán en condiciones fotópicas. Se anotarán las amplitudes de las ondas A y b y los tiempos implícitos. Finalmente, la respuesta fotópica negativa (PhNR) se registrará con un destello rojo sobre un fondo azul.

3.2 Justificación del diseño del estudio Según el prospecto, los pacientes sin tratamiento previo con AMD recibirán inyecciones mensuales de Lucentis como parte de su atención habitual.

3.3 Medidas de resultado 3.3.1 Medidas de resultado primarias Porcentaje de pacientes con mejora en el ERG desde el inicio hasta los 6 meses según los estándares internacionales (determinado por un lector experto).

3.3.2 Medidas de resultado secundarias

Porcentaje de pacientes con Mejoría en ERG desde el inicio hasta los 3 meses según los estándares internacionales (determinado por un lector experto) Correlación entre el cambio en PERG y el cambio medio en la AV a los 6 meses Cambio medio en la AV desde el inicio hasta los 3 meses y 6 meses.

3.4 Plan de seguridad No hay problemas de seguridad asociados con el ERG. Todo el control de seguridad será como en la atención estándar con el uso de ranibizumab según la etiqueta. Las pruebas de ERG no son invasivas.

3.5 Cumplimiento de las leyes y regulaciones Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) actuales de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y los requisitos éticos y legales locales.