統合失調症における経頭蓋磁気刺激（TMS）

幻聴を経験している統合失調症患者におけるディープTMS治療の研究、二重盲検プラセボ（偽）対照研究 2007年10月14日

身体的背景

最新の TMS は、1985 年に英国シェフィールドの Barker と同僚が最初の TMS デバイスを開発したときに始まりました。 ただし、元の市販の刺激装置は、再充電回路によって刺激を生成できる周波数が制限されていたため、単一パルス TMS の適用のみが可能でした。 今日まで、最大 100 Hz の周波数で脳を刺激できるデバイスは、磁気刺激の新しい可能性を切り開いてきました。

TMS はファラデーの電磁誘導の原理に基づいています。 急速に変化する磁場 (2 T) は、非常に短時間 (0.2 ～ 0.9 ミリ秒 (ms)) の高電流交流電気パルスをワイヤで作られた絶縁コイルに通すことによって生成されます。 コイルが頭皮に対して配置されると、磁場は頭蓋骨を容易に通過し、コイル内の電流パルスと正確に同じ時間持続する脳の表皮質に弱い電流を誘導します. 誘導された電気活動は、皮質ニューロンに活動電位を放電させる可能性があります。最近まで、頭皮から約 2 cm より深い神経組織への刺激は不可能でした。

神経生物学的背景

TMS は、ラットの神経ペプチド コレシストキニン (CCK) mRNA の発現の増加、腹側被蓋野および黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの発火率の増加、タウリン セリンおよびアスパラギン酸の上昇など、さまざまな脳物質を調節することが証明されています。視床下部室傍核における、海馬におけるモノアミンの放出（うつ病の病態生理に大きく関与していると考えられている）、海馬セロトニンおよび急性 rTMS 後の 5-HIAA 含有量の増加、5-HT1A 結合部位の選択的増加前頭葉皮質、帯状皮質、前嗅核において、rTMS の 1 つのトレインに応答して、皮質 β アドレナリン受容体のダウンレギュレーションが行われます。

一般的な臨床背景

TMS は、うつ病、躁病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症などの病理学的プロセスに関与する脳領域の活動を選択的に調節できる可能性を秘めています。

精神医学における TMS 研究の最大の単一領域は、大うつ病の症状に対する皮質刺激 (通常は前頭前野刺激) の治療効果の可能性を探ることでした。

幻聴の臨床的、神経生理学的および画像的背景

幻聴は、統合失調症患者の 50% から 70% で報告されており、一般的に話し言葉または「声」で構成されています。 証拠には、統合失調症と診断された患者の幻聴の平均有病率が 60% であることを発見した 16 の研究のレビューが含まれます。 患者は通常、幻覚体験を苦痛であると説明します。これは、最も一般的な幻覚発話が虐待的な言葉であり、ケースの最大 25% で深刻な自殺未遂につながるという証拠と一致しています。

幻聴の神経解剖学的根拠には、左右の上側頭葉と同様に、優性半球の上頭葉などの脳の発話知覚領域の血流の増加が関与していると考えられています。

幻聴患者の脳画像研究では、左右の上側頭葉皮質、ブローカ野、および左側頭頭頂皮質に活動領域があることが明らかになりました。 シャーギル等。被験者が幻聴を経験しているときに、前帯状皮質、右視床、左海馬、および海馬傍皮質に活動領域が存在することを報告しました。

左側頭頭頂皮質の磁気刺激は、幻聴のメカニズムに左側頭頭頂皮質の活性化が関与していることを示唆しています。

統合失調症患者の幻聴中の SPET は、幻聴中の左下前頭葉領域 (ブローカ野) の血流を示したため、言語生成領域が幻聴の経験に関係している. 、線条体）、大脳辺縁系構造（特に海馬）、および傍辺縁領域（海馬傍および帯状回、ならびに眼窩前頭皮質）。

TMS に基づく二重盲検研究では、幻聴では、優先的に影響を受ける領域は、側頭後面の二次領域または関連領域ではなく、一次聴覚皮質に位置しているように見えることが示されました。

[18F]-フルオロデオキシグルコースを用いた陽電子放出断層撮影法によると、幻覚を経験しなかった患者と比較して、グルコース摂取中に幻聴を経験した 12 人の DSM-III 統合失調症患者において、幻覚を経験した患者は聴覚領域とウェルニッケ領域の相対代謝が有意に低いことが示されました。そして、ブローカ領域の右半球同族体におけるより高い代謝への傾向。

一部の研究者は、幻覚の声は実際には外部からの刺激として誤認された内なる言葉である可能性があると示唆しています.

安全性

一般に、TMS 治療は忍容性が高いと報告されています。 いずれの患者からも深刻な副作用は報告されていません。 rTMS が構造的な脳の損傷や有害な細胞の変化を引き起こすという証拠はありません。 ただし、rTMS で発作を誘発するリスクは低く、刺激の頻度と強度が高いほどリスクは高くなります。 報告された主な副作用は頭痛でしたが、約 250 回の治療セッション後の頭痛の発生率は 8% と高いことがわかりました。

幻聴に関しては、左側頭頭頂皮質に与えられたときの TMS の安全性は、rTMS 後 5 ～ 10 分間持続する一過性の集中力と記憶障害を除いて、一般的に十分に許容されました。抵抗性幻聴を目的としたゆっくりとした経頭蓋磁気刺激 重大な有害事象は明らかにされていません。 左または右の側頭頭頂皮質が 2 週間にわたって繰り返し刺激された二重盲検研究では、被験者は頭痛 (N = 5)、めまい (N = 2)、記憶喪失 (N = 1) を報告しましたが、偽の腕の被験者は研究のうち、頭痛 (N = 2)、めまい (N = 1)、集中困難 (N = 1) を報告した。 これらの悪影響は、各 rTMS 治療の完了から 10 分以内に消失し、左半球と右半球の両方の治療で見られました。

臨床研究によると、これまでに利用可能なげっ歯類研究は、rTMS がラットで 11 週間まで慢性的に使用された場合でも安全な技術であるという考えを支持しています。 ヒトでの rTMS の使用は安全であると見なされています。

ディープ TMS に関しては、シャルバタ メンタル ヘルス ケア センター、シェバ メディカル センター、およびワイツマン科学研究所の神経生物学部門が協力して実施した 35 人の健康なボランティアの研究で、ディープ TMS 治療の安全性が実証されています。 研究は同封されています。

この研究では、Deep TMS は訓練を受けた医師によって投与され、すべての患者は聴覚障害を避けるために耳栓を着用します。

根拠

この研究の理論的根拠は、以下に基づいています。

治療への抵抗、重大な主観的苦痛、自殺のリスク

1. 前述のように、幻聴は統合失調症患者の 50% ～ 70% で報告されており、そのほとんどは実際に抗精神病薬で治療に成功していますが、そのうち 25% ～ 30% は抗精神病薬に抵抗性です。
2. 幻聴は、大きな苦痛、機能障害、および行動制御の欠如を引き起こす可能性があります。
3. さまざまな心理社会的治療が使用されてきましたが、その有効性は主に個々の症例報告で説明されており、それらの相対的なメリットは不明です.
4. Falloon と Talbot (1981) は、統合失調症患者の 4 分の 1 以上が幻聴に反応して深刻な自殺未遂をしたと報告しました。

TMSに対する幻聴の有望な反応

• 治療抵抗性の幻聴を伴う統合失調症の 39 人の患者の二重盲検研究では、左または右の側頭頭頂部で 1 日 20 分間、1 Hz で毎日反復 TMS を 10 日間治療すると、幻聴の頻度が大幅に変化することが示されました。 PANSSの陽性症状、およびCGI-I。
• 統合失調症/統合失調感情障害および薬剤抵抗性幻聴を有する 24 人の患者における左側頭頭頂皮質の経頭蓋磁気刺激を周波数 1 Hz で 9 日間行ったところ、幻覚の頻度と注意の顕著性が大幅に改善され、患者の 52% が少なくとも 15 週間改善を維持した.
• 統合失調症の 24 人の患者を対象に、低周波 (1 Hz) の経頭蓋磁気刺激を左側頭頭頂葉皮質に 5 営業日連続で与えた研究では、幻聴評価尺度のスコアとソース モニタリング (= 自己識別能力の向上) の改善が達成されました。アイテムを自分自身から生成されたものとして生成します)。
• 左側頭頭頂皮質上で低周波 rTMS (1 Hz) を 5 日間与えられた抵抗性幻聴を有する統合失調症患者 10 人を対象とした二重盲検クロスオーバー研究では、聴覚の 7 つの項目すべての減少に反映されるように、幻覚の 56% の減少が示されました。幻覚評価尺度と SAPS スコアの減少。

右前頭側頭 TMS 刺激皮質が幻聴を改善できると信じる理由には、右側頭頭頂刺激が幻聴の頻度の有意な変化を達成したという証拠が含まれます。幻聴中の側頭葉の活性化、rTMSの効果は半球間接続を介して反対側の半球に広がる可能性があり、幻聴と統合失調症の症状の生成に関与する脳回路が広範囲に及んでおり、左側頭頭頂皮質に限定されていないといういくつかの証拠.

非ディープ TMS に対するディープ TMS の利点

ディープ TMS は 5 cm の深さの脳構造に到達できますが、非ディープ TMS はその距離の半分未満の構造に到達できます。 視床、大脳辺縁系、傍大脳辺縁系などの脳深部構造は、幻聴中に活性化されることが示されており、幻聴の病因に役割を果たすことが疑われているため、それらの刺激は幻聴を弱める可能性があります。 非深部 TMS は皮質を刺激できますが、それをより深い脳構造に接続するニューロン経路は刺激できず、その刺激は相加的である可能性があります。 Cleghorn らによると、線条体は幻聴において重要な役割を果たしています。

メソッド

各サイトは、統合失調症と診断され、毎日幻聴を経験している 18 歳から 60 歳の 20 人の患者を募集することを目的としています。 オペレーターと評価者は、臨床的に治療/評価する特定の患者に与えられている治療の種類を知らされません。 患者は無作為かつ均等に 2 つの研究グループに分けられます。

グループ 1:

10 人の患者に、20 日間連続して 20 日間、1 Hz の周波数で 120% の運動閾値で、左側頭頭頂皮質に真の深い H1-Coil TMS で 20 分間の刺激を与えます。

グループ 2:

10 人の患者に、10 日間連続して 120% の運動閾値で 1 Hz の周波数で左側頭頭頂皮質に偽の深い H1-Coil TMS で 20 分間の刺激を与え、その後、同じパラメーターを使用した実際の TMS の 20 セッション ( = 120% の運動閾値で 1 Hz の周波数の左側頭頭頂皮質)。

患者評価のスケジュール

患者は次の方法で評価されます。

グループ 1:

最初の TMS 学習セッションの 72 時間前、10 回目のセッションの 24 時間後、11 回目のセッションの直前、20 回目のセッションの 24 時間後、最後のセッションの 1 週間後、最後のセッションの 1 か月後。

グループ 2:

最初の TMS 学習セッションの 72 時間前、10 回目のセッションの 24 時間後、11 回目のセッションの直前、20 回目のセッションの 24 時間後、21 回目のセッションの直前、30 回目のセッションの 24 時間後、最後のセッションの 1 週間後、最後のセッションの 1 か月後.

患者の評価には、次の測定が含まれます。

1. ホフマンと同僚 (2003) によって開発された聴覚幻覚評価尺度。
2. 陽性症状スコアの評価のための尺度 (SAPS; Andreasen and Olsen 1982)。
3. 臨床全体印象 (CGI)。
4. 陰性症状の評価 (SANS)。
5. 生活の質の楽しさと満足度に関するアンケート (Q-LES-Q)。
6. うつ病の症状のクイックインベントリ ( QIDS-SR16 )
7. 個人的および社会的機能 (GAF)
8. 幻聴の大きさは、患者の行動（例えば、独り言）に対する介護者の印象に従って、最も近い介護者によってすべての患者で評価されます。患者は「声」の命令に従順であると説明しますまたは、声を小さくしようとする（例えば、声がエスカレートするのを恐れて家を出ない）、または幻覚による気晴らしのために介護者の質問や命令に反応しない. 介護者の評価は、最初の TMS セッションの 1 週間前に行われ、最後の TMS セッションの 1 週間後まで毎日続けられます。 したがって、この評価は「介護者幻聴評価」または CTAHE と呼ばれます。 介護者は患者の幻覚行動を 0 から 10 のスケールで評価します。「0」は完全に幻覚がなく、「10」は幻覚のみによって決定される行動です。これは視覚的アナログスケールを使用して行うことができます。

平均評価は、後で治療前と治療後の期間で比較できます。 介護者は、患者に与えられた TMS (偽物または本物) に対して盲目になるため、介護者の「プラセボ」の印象を克服することができます。 臨床反応は、ホフマンの陽性反応の定義に従って判断されます（幻聴スコアの50％以上の改善）

包含基準

• -患者は統合失調症のDSM-IV-TR診断基準を満たします
• 日記またはハンドヘルドカウンターを使用した前向き評価に基づいて、平均して1日あたり少なくとも5回幻聴を報告している患者。
• 患者は、研究に参加する前の少なくとも4週間、および試験期間中、一定の用量で向精神薬を服用し続けます。

除外基準

心臓ペースメーカー埋め込み、またはあらゆる種類の慢性病状に苦しんでいるてんかん、神経外科、または脳外傷患者の病歴、現在の高血圧の病歴、発作または熱痙攣の病歴、てんかんまたは第一度近親者の発作の病歴、頭の病歴けが、頭部（口の外側）内の金属の既往歴、眼内の金属粒子の既往歴、心臓ペースメーカーまたは心臓内ラインの植え込み、神経刺激装置の植え込み、手術用クリップ、または医療用ポンプの既往歴、頻繁または重度の頭痛の病歴、片頭痛の病歴、難聴の病歴、人工内耳の既往歴、薬物乱用またはアルコール依存症の病歴、妊娠または信頼できる避妊法を使用していない（妊娠していないことはベータHCGテストによって証明されます）、全身性および代謝障害、不十分なコミュニケーションスキル、または保護下にある。

インフォームドコンセント

手順の完全な説明を受けた後、すべての被験者は、ビールヤコブメンタルヘルスセンターのヘルシンキ倫理委員会によって承認された書面によるインフォームドコンセントステートメントに署名しました。

マニュアル 説明と患者用情報

すべての患者には、研究の目的と重要性、および磁気刺激の結果として起こりうるリスクと不都合について簡単な説明が提供されます。

学習前後の身体評価

上記の臨床フォローアップに加えて、患者は血圧、脈拍数、一般的な身体検査（入院バージョンのBeer-Yaacov身体検査）、治療前および最後のセッション後にECGを受けます。